Миграция нейронов

Не восстановятся теперь уж никогда. Как свежее исследование поставило под сомнение реальность взрослого нейрогенеза у людей и что это может значить для науки

Миграция нейронов

Пока россияне отмечали Международный женский день, редакторы ведущего научного журнала Nature готовили к публикации его очередной номер.

Когда в ночь на 8 марта он вышел, наибольший интерес у биологов, да и у журналистов, в нем вызвала статья, авторы которой сделали на первый взгляд сенсационное сообщение: у взрослых людей новых нейронов в гиппокампе появляется так мало, что обнаружить их фактически не удается! Об этом факте сочли своим долгом сообщить многие СМИ. Более близкие к народу писали: «Нейроны все-таки не восстанавливаются!» Те же, кто больше симпатизирует ученым, копали чуть глубже и добавляли к своим заметкам, что в методике новой работы есть недочеты. Ну, а на самом деле, независимо от того, где скрыта истина, наша жизнь от такого крушения нейробиологических устоев не станет ни хуже, ни лучше. И вот почему.

О чем шумим?

Нейробиологи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско измеряли, с какой интенсивностью идет образование новых нейронов из клеток-предшественников в гиппокампе людей различного возраста. Такой процесс называют нейрогенезом, а если речь идет о половозрелых «подопытных», то — взрослым нейрогенезом (adult neurogenesis).

Для этого ученые взяли образцы ткани гиппокампа у эмбрионов и детей до 17 лет, а также у 17 взрослых в возрасте от 18 до 77 лет. Все они были уже мертвы. Впрочем, удалось получить и срезы гиппокампа 22 живых людей (как взрослых, так и детей), которым провели операцию по удалению этой части мозга в связи с эпилепсией.

Всего в работе использовали гиппокампы 59 человек.

Полученные срезы нервной ткани окрасили флуоресцирующими (светящимися) антителами, выявляющими наличие двух веществ — даблкортина (DCX) и нейральных молекул клеточной адгезии (PSA-NCAM) — маркеров незрелых нейронов.

Клетка считалась вновь образованной только в том случае, если после такой окраски она флуоресцировала смесью двух цветов — от антител к обоим соединениям.

Те нейроны, которые вырабатывали только один из названных маркеров, не учитывали.

Раскрашенные срезы выглядят, например, так. На снимке — срез гиппокампа мыши, на котором светятся зоны экспрессии даблкортина (рыжий). Jason Snyder / flickr / CC BY 2.0

Результаты «покраски» оказались весьма неожиданными для мира, свыкшегося с мыслью, что нервные клетки все-таки восстанавливаются.

У эмбрионов и детей до года новые нервные клетки в гиппокампе активно образовывались из предшественников и созревали. После года скорость появления нейронов там существенно замедлялась.

У тринадцатилетнего ребенка нейрогенез уже практически отсутствовал, а у всех, кто был еще старше, его признаков не обнаружили вовсе.

Такие данные резко расходятся с результатами, полученными другими исследовательскими коллективами ранее.

Но иными методами: либо с помощью радиоактивного углерода, который может встроиться только в делящиеся молекулы ДНК, либо с использованием бромдезоксиуридина (BrdU), вещества, обладающего сходными свойствами.

И хотя сравнивать результаты, полученные с помощью различных методик, нелегко, некоторые ученые, работающие в области взрослого нейрогенеза, уже высказали ряд претензий к новой статье.

Нападение и защита

Первая претензия к калифорнийцам: не надо было использовать образцы мозга от умерших людей.

Наверняка за то время, пока их мозг был внутри уже безжизненного тела, маркеры делящихся клеток в нем успели повредиться или даже разложиться. Потому-то ни у одного взрослого новых нейронов в гиппокампе не нашли.

Более того, в ряде случаев смерть наступила из-за инсульта или отказа мотонейронов, а следовательно, нервная ткань была повреждена.

Авторы статьи в Nature возражают: да, в случае с погибшими взрослыми отсутствие делящихся предшественников нейронов в гиппокампе можно списать на посмертные биохимические процессы. Но к результатам, полученным для эпилептиков, такое объяснение не годится.

Выходит, что независимо от источника происхождения биоматериала в гиппокампе людей старше 13 лет новых нейронов так мало, что найти их не получается.

С другой стороны, остается довольно спорным, насколько данные по срезам мозга людей, страдающих эпилепсией, можно перенести на вполне здоровых испытуемых.

Претензия вторая: слишком уж строгие критерии отбора новых нейронов. Может быть так, что клетка созрела уже до такой степени, что один из маркеров — DCX или PSA-NCAM — в ней прекратил образовываться.

Но ведь это же не делает ее автоматически «старой»! И к тому же содержание даблкортина в новых нейронах очень сильно зависит от того, что живое существо испытало, прежде чем ткань его мозга начали анализировать на интенсивность нейрогенеза.

Например, у одного вида летучих мышей это проявляется весьма ярко: всего через полчаса после поимки уровень DCX у них в гиппокампе падает до нуля из-за стресса. Был ли стресс перед операцией по удалению гиппокампа у больных эпилепсией? Почти наверняка.

Испытывали ли стресс те, кто погиб от почечной недостаточности или инсульта (а такие были среди тех, у кого посмертно извлекали гиппокамп)? Вполне вероятно.

На это авторы статьи об отсутствующем нейрогенезе отвечают, что в других исследованиях взрослого нейрогенеза у людей тоже ничего не сказано про психическое состояние участников экспериментов. Поэтому такие претензии попахивают двойными стандартами.

Наконец, методы. Почему читатели новой работы должны верить, что она опровергает результаты старых исследований, если использованы в корне разные подходы? Потому, считают калифорнийцы, что их способ поиска новых нейронов в гиппокампе надежнее. Образцы ткани гиппокампа, меченные радиоактивным углеродом, могут быть загрязнены им же, только появившимся из других источников.

Классическое исследование с опорой на данные о концентрации радиоуглерода в тканях человеческого мозга отталкивалось от того факта, что в середине ХХ века содержание этого элемента в экосистеме резко возросло из-за ядерных испытаний США и СССР, и таким, скорее «археологическим», методом датировало возраст нейронов в мозге людей, уже преодолевших порог юности к периоду 1955—1963-х годов.

А бромдезоксиуридин к тому же помечает и умирающие от недостатка кислорода клетки, что выглядит просто злой иронией в изучении нейрогенеза. Более того, как оказалось, бромдезоксиуридин даже ускоряет гибель нейронов.

И наконец, последний контраргумент: в исследованиях с использованием одного лишь даблкортина, без нейтральных молекул клеточной адгезии, уже немолодые нейроны могут быть ошибочно приняты за новые.

Слева: нейрон, окрашенный бромдезоксиуридином. Справа: тот же самый нейрон, но уже «в оптике» экспрессии даблкортина. Фото (фрагмент): Jason Snyder / flickr / CC BY 2.0

Гиппокамп — это, безусловно, важная часть головного мозга. Он нужен и для запоминания нового, и для ориентации в пространстве. Кроме того, именно в этой структуре впервые обнаружили долговременную потенциацию — усиление и облегчение передачи сигналов между нейронами, длящееся несколько часов или даже суток — основу памяти.

Гиппокамп человека хорошо изучен, потому что его нередко приходится вырезать у больных височной эпилепсией, которым лекарства уже не помогают снизить частоту и интенсивность припадков. После такой процедуры врачам волей-неволей приходится наблюдать, как удаление этой области мозга влияет на интеллект и характер пациентов.

К тому же с гиппокампом очень удобно экспериментировать на грызунах. Он у них весьма крупный, к нему легко дотянуться электродами и другими приспособлениями. Вероятно, это одна из причин, почему новые нейроны у взрослых животных ищут именно там, — это проще всего.

Однако люди далеко не грызуны, кроме гиппокампа у нас в мозге есть еще кое-что поважнее — кора больших полушарий. Она у нас развита хорошо, пожалуй лучше, чем у всех остальных млекопитающих. Именно кора обеспечивает способность говорить, думать, планировать, мастерить и творить.

Кора больших полушарий относится к неокортексу, или новой коре. У примитивных млекопитающих ее, считай, и нет, а у множества грызунов, в том числе мышей и крыс, она развита слабо: косвенно об этом можно судить по числу извилин, которые у этих животных почти отсутствуют.

А гиппокамп — это и вовсе древняя кора, самая старая и самая примитивная из существующих. Он есть и у рептилий.

Большие полушария головного мозга мыши (в правой части рисунка) практически не имеют извилин, зато гиппокамп (зеленая петля с розовым крючком в ней, чуть выше центра рисунка) крупная и находится недалеко от поверхности. NICHD/I. Williams / flickr / CC BY 2.0

Логично предположить, что чем более продвинуто в плане строения нервной системы животное, тем меньшую роль в его деятельности играет гиппокамп и тем большую — новая кора.

Раз так, то смысла обновлять клетки древней коры становится меньше, а добавлять нейроны к коре больших полушарий, наоборот, выгоднее (и у людей это, кстати, происходит).

Зачем менять ручку двери ванной, если в квартире обваливается потолок?

Мозги различных видов млекопитающих вполне следуют этой логике. У кошек, кроликов и морских свинок незрелые нейроны находят далеко не только в гиппокампе, но и в новой коре, а вот у крыс и мышей большие полушария не обновляются: видимо, размер этих животных маловат.

А у дельфинов — животных еще более крупных, дольше живущих, а главное, умных — ко всему прочему скорость взрослого нейрогенеза в гиппокампе с возрастом падает практически до нуля. Люди, как можно заметить, во многом умнее дельфинов, да и не всегда сильно мельче.

Так что сильно удивляться отсутствию нейрогенеза в гиппокампе взрослых Homo sapiens нелогично.

Но эксперименты на людях ставить нельзя. Им можно только делать операции, в ходе которых часть тканей головного мозга удаляется. Значит, для детального изучения нейрогенеза у взрослых нужны какие-то другие крупные млекопитающие. Дельфины подошли бы, но есть две проблемы. Во-первых, они живут в воде и в неволе содержать их трудно.

Во-вторых, комитеты по биоэтике постоянно сужают круг допустимых манипуляций над ними: обижать умных считается делом нехорошим. С обезьянами та же беда: они слишком похожи на нас, и каждый год приматологи находят новые черты их интеллектуального сходства с нами, так что эксперименты на приматах тоже постепенно сворачивают.

Поэтому авторы статьи, вышедшей в конце января в The Journal of Neuroscience, на роль объекта изучения выбрали овец.

Они и крупные, и живут долго (в неволе до 30 лет, как и макаки), и извилин у них гораздо больше, чем у грызунов (то есть площадь новой коры настолько велика, что она умещается в череп, лишь если ее несколько раз сложить). А значит, овцы по строению и ходу развития головного мозга почти наверняка ближе к человеку, чем мыши и крысы.

Ученые сделали срезы головного мозга новорожденных и подросших ягнят, а также половозрелых особей. Проверив их на содержание все того же даблкортина, биологи выяснили, где какие клетки появляются у животных этого вида.

Мозг овцы. Фото (в цвете): Shannan Muskopf / flickr / CC BY-NC 2.0

И что же оказалось? У мелкого рогатого скота в коре больших полушарий, а также в подкорковых структурах делящихся предшественников нервных клеток нет. Повод расстраиваться? Отнюдь.

Ведь зато там есть нейроны, появившиеся еще в ходе эмбрионального развития и сохранившие множество структурных и биохимических признаков незрелых нервных клеток.

Что самое интересное, их число с возрастом не падает!

Какую функцию эти «незрелые» нейроны выполняют, пока не понятно.

Но важно то, что у овец они присутствуют в тех областях мозга, что у человека отвечают за мышление (кора больших полушарий), сознание (подкорковая структура под названием ограда, или клауструм) и эмоции (амигдала).

Так что есть весомые основания полагать, что для умных, крупных и долгоживущих млекопитающих, в том числе и нас с вами, гораздо важнее и нужнее «незрелые» нейроны в «продвинутых» регионах мозга, а не образование новых клеток в древнем гиппокампе.

Научные войны

Времена, когда богатые лорды жили за счет своих имений и занимались наукой на досуге, давно прошли. Теперь практически в любой стране, где ведутся научные исследования, на них действуют законы рынка. Современные ученые — такие же работники, как и обитатели офисов или операторы токарных станков.

Они должны выдать определенный результат (научную статью, а лучше много, да в престижных журналах) за заданный промежуток времени (срок действия гранта). От прочих работников они отличаются лишь тем, что деньги — то есть гранты — за труд им дают еще до выполнения поставленных задач, авансом.

Но чтобы этот аванс получить, нужно обосновать значимость своей работы для общества. А зачем обществу биологические исследования? Разве что для медицинских целей.

Вот и пишут ученые в заявках на гранты: «Найдем предшественники нейронов в гиппокампе или еще где-то, и если найдем, то будем их вводить в мозги больных Альцгеймером или инсультом, у них появятся новые нервные клетки, работа мозга восстановится, и все заживут счастливо»…

Подобные заявления, как правило, в момент их написания имеют крайне незначительное отношение к реальности.

До сих пор введение предшественников нервных клеток в мозг больных инсультом, паркинсонизмом и другими неврологическими заболеваниями ни разу не дало статистически значимых результатов.

Да, испытуемым не становилось хуже, но и улучшений заметно не было, а ведь исследования ведутся уже не одно десятилетие.

Так что не важно, кто прав, а кто ошибся в вопросе реальности нейрогенеза у взрослых людей — авторы новой статьи или их коллеги (взгляните на число публикаций об исследованиях нейрогенеза у человека, составленном канадским нейробиологом Джейсоном Снайдером, который еще и написал синопсис обсуждаемой статьи в Nature). На нашем веку в медицине от этого ничего не изменится. Однако если для вас важнее получение нового знания как такового, а его практическая польза или светлое будущее человечества вас волнуют куда слабее, то такой расклад смущать не должен. Наличие двух противоположных точек зрения, подкрепленных эмпирическими свидетельствами, говорит о крайне плодотворной ситуации, которая неизбежно в скором времени создаст прорыв в нашем понимании развития и функционирования нервной системы.

 Светлана Ястребова

Источник: https://tass.ru/sci/6820473

Нейрогенез и ростральный миграционный тракт

Миграция нейронов

12.11.2017

Статьи

нейрогенез

Нейрогенез – это процесс образования нейронов.

Функционирует он примерно также, как и образование кровяных тел: есть пул клеток предшественников нейронов, происходит их пролиферация, далее происходит их развитие и дифференцировка, а кончается все это образованием нового нейрона, интегрированного в нейрональную сеть.

Понятное дело, что этот процесс наиболее активен во время пренатального развития, но все же некоторая его активность наблюдается и у взрослых. В данной статье речь пойдет именно про нейрогенез у взрослых, эмбрионального же развития касаться в основном не будем.

Нейрогенез у взрослых организмов был обнаружен сравнительно недавно (только в последние десятилетия), в основном благодаря развитию иммуногистохимических методов и конфокальной микроскопии. Сначала выявили постнатальный нейрогенез у птиц, затем у млекопитающих и только потом уже у человека [1].

Методы исследования нейрогенеза

Иммуногистохимическое исследование – метод микроскопического исследования тканей, обеспечивающий наиболее специфическое выявление в них искомых веществ и основанный на обработке срезов маркированными специфическими антителами к выявляемому веществу, которое в данной ситуации служит антигеном. Метод бывает прямой и непрямой. Прямой основан на реакции специфического связывания марированных антител непосредственно с антигеном. При непрямом сначала с антигеном связываются антитела, а уже потом с антителами марикрованные антитела.

Конфокальная микроскопия – разновидность световой оптической микроскопии, обладающей значительным контрастом и пространственным разрешением по сравнению с классической световой микроскопией. По сути, такой эффект достигается за счет контролируемого ограничения глубины фокуса оптической системы (Схема 1).

Схема 1

Но что же все искали в клетках, участвующих в нейрогенезе? А искать нужно белок даблкортин (DCX). Этот белок ассоциирован с микротрубочками и экспрессируется практически всеми незрелыми нейронами. Нейрональные клетки-предшественники начинают производить DCX вскоре после входа в клеточный цикл с затуханием экспрессии через 2-3 недели, ко времени окончательного превращения в развитые нейроны.

Имеется также еще один способ изучения нейрогенеза. Заключается он в использовании бромдезоксиуридина (BrdU). Он является синтетическим нуклеозидом, аналогом тимидина, используемым для выявления пролиферирующих клеток в живых тканях, а также для изучения репликации ДНК.

Бромдезоксиуридин способен заменять тимидин в процессе репликации ДНК, встраиваясь в новую ДНК. Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к бромдезоксиуридину позволяют обнаружить включённый модифицированный нуклеозид, тем самым выявляя пролиферирующие клетки [2,3,4].

Но где же находятся эти пулы стволовых клеток? Есть два основных места: субгранулярная зона зубчатой извилины гиппокампа и субвентрикулярная зона.

Субгранулярная зона зубчатой извилины гиппокампа

Субгранулярная зона зубчатой извилины гиппокампа – область мозга, расположенная между слоем гранулярных клеток и хилусом зубчатой извилины гиппокампа. В субгранулярной зоне происходит постнатальный («взрослый») нейрогенез — образование новых нейронов из полипотентных клеток-предшественников [5].

Субвентрикулярная зона

Субвентрикулярная зона – это область первичной миграции нейро- и глиобластов из вентрикулярной герминативной зоны.

Субвентрикулярная зона простирается вдоль большей части латерально расположенной внутренней поверхности боковых желудочков мозга.

Наряду с субгранулярнойзонойзубчатой извилины гиппокампа, субвентрикулярная зона является источником новых нейронов на протяжении всей взрослой жизни организма (Рис. 1).

Рис. 1

Выделяется 4 типа клеток субвентрикулярной зоны:

1) Реснитчатые эпендимоциты типа E2) Пролиферирующие нейробласты типа А3) Медленно пролиферирующие клетки типа B

4)Активно пролиферирующие клетки типа С

Реснитчатые эпендимоциты типа Е обращены в полость желудочка и стимулируют циркуляцию цереброспинальной жидкости.

Пролиферирующие нейробласты типа А объединяются в цепочки и мигрируют по направлению в обонятельной луковице.

Медленно пролиферирующие клетки типа B образуют глиальные трубки, внутри которых происходит миграция нейробластов типа А. Активно пролифирующие клетки типа С образуют скопления между цепочками клеток А [6].

Ростральный миграционный тракт

Ростральный миграционный тракт – это путь по которому нейробласты мигрируют из субвентрикулярной зоны в обонятельную луковицу. Зарождение новых клеток в субвентрикулярной зоне и их миграция по ростральному миграционному потоку происходит на всем протяжении взрослой жизни организма.

Группы нейробластов мигрируют цепочками, продвигаясь по глиальным трубкам, образованным астроцитарными клетками и их отростками.Лишь достигнув середины обонятельной луковицы, цепочки новорожденных нейронов распадаются и клетки начинают радиальную миграцию. Так они достигают верхних клеточных слоев, где происходит их окончательная дифференциация.

Рассеивание цепочек нейробластов инициируется протеинами рилином и тенасцином, а сам процесс радиальной миграции зависит от наличия тенасцина-R. Большое количество новых нейронов отмирает вскоре после окончания миграции.

В долгосрочной перспективе, около 50 % оставшихся клеток также отмирают, даже после успешного приживления в гранулярном и перигломерулярном слоях и установления связей с другими клетками [7].

Функциональное значение нейрогенеза – это все еще дискутабельный вопрос, вдруг он является просто сбоем механизма эмбрионального развития? Но все же считается (и волне обосновано), что нейрогенез способствует пластичности биологических нейронных сетей. Например, молодые гранулярные клетки в зубчатой извилине имеют более низкий порог долговременной потенциации, чем старые клетки [8].

Регуляция нейрогенеза

Но что же регулирует процесс нейрогенеза у взрослых? Почему у нас нет бесконечно делящихся нейронов и наш мозг не разрастается до того, что перекрывает все пути циркуляции ликвора? Факторы ответственные за этот процесс весьма многочислены, вот лишь некоторые из них: гормоны, факторы роста, различные нейротрансмиттеры, цитокины, электрофизиологическая активность. Ниже мы рассмотрим эти процессы чуть болеее подробно.

С помощью различных манипуляций с дофамином учёным удалось влиять на интенсивность нейрогенеза. Что касается участия серотонина в нейрогенезе взрослого мозга, установлено его потенцирующее влияние на образование и трансформацию нейробластов в субвентрикулярной зоне гиппокампа.

Активация 5-НТ2С рецепторов в регионе сосудистого сплетения вдвое увеличивает пролиферацию прогениторов в субвентрикулярной зоне, тогда как блокада 5-НТ2А рецепторов ведет к аналогичному снижению числа пролиферирующих клеток в субгранулярной зоне гиппокампа.

Более того, систематическое введение ингибиторов синтазы оксида азота увеличивает пролиферацию в субвентрикулярной зоне, но не в зубчатой извилине гиппокампа. ГАМК также усиливает нейрогенез, причём некоторые из его эффектов реализуются через белок CREB.

Действие же глутама двояко (он может как снижать, так и повышать пролиферацию и дифференцировку) и зависит от рецептора, с которым он связывается. Наконец можно обрадовать и тех, кто ищет паралели с болезнью Альцгеймера – ацетилхолин. Нарушение холинэергической иннервации снижает число образующихся нейронов, а усиление – наоборот.

РАСАР (Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide – «полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза»). Данный пептид реализует свои эффекты через РАС1R рецептор. Стволовые клетки субвентрикулярной зоны при внесении агониста рецептора РАС1R пролиферировались in vitro, тогда как селективный антагонист РАСАР тормозил этот процесс.

Также не следует забывать о нейротрофинах. Нейротрофины – семейство крупных полипептидов, которые регулируют выживание, развитие и согласованную функцию нейронов. Секретируемые нейрональными и васкулярными клетками нейротрофины выполняют сигнальную миссию в большом спектре физиологических процессов.

Эффекты нейротрофинов осуществляются при их взаимодействии с тирозинкиназными рецепторами. Принципиально и то, что после соединения рецептора с лигандом запускается каскад сигнальных реакций, специфичных для этого контакта.

Нейротрофины активируют тирозинкиназные рецепторы семейства Trk – trk-A, trk-B, trk-C.

Поскольку нейральные стволовые клетки способны дифференцироваться в различные типы – нейроны, олигодендроциты и глиальные клетки, вектор их трансформации, по-видимому, определяется специфическими путями сигнального контроля. Регуляция таких каскадных реакций зависит от ростовых и нейротрофических факторов.

Выделяют основные соединения, которые играют роль в трансформации НСК: (1) нейротрофический фактор мозга (BDNF); (2) тромбоцитарный и эпидермальный факторы роста (PDGF/EGF); (3) трансформирующий ростовой фактор (TGF-beta1) и костный морфогенный белок (BMP); (4) группа, включающая интерлейкин-6 (IL-6), ингибирующий фактор лейкемии (LIF), реснитчатый нейротрофический фактор (CNTF). Эти вещества рассматриваются как лиганды, которые после соединения с рецептором индуцируют специфические сигнальные процессы. В результате экспрессируется активность внутриклеточных мессенджеров и далее – селективная активация транскрипторных факторов, в соответствии с функциональным назначением сигнала.

https://www.youtube.com/watch?v=Ew8vOSXIveI

Реализация любых эффектов нейротрофинов осуществляется при участии тирозинкиназных рецепторов с последующим включением трансдукторных реакций. Активация тирозинкиназных рецепторов стимулирует многовариантный каскад реакций, ведущих к образованию продуктов с последовательной экспрессией (фосфорилированием) новых белков.

Результатом этих процессов оказывается рилизинг Са++ в цитоплазме нейрона, торможение апоптоза и стимулирование выживания клеток.

Далее, результатом трансдукторных реакций является перенос сигнала в ядро нейрона и стимуляция транскрипторных процессов, реализуемых на уровне ДНК, осуществляющих синтез продуктов, необходимых для функции клеток.

Активация тирозинкиназных рецепторов ведет к инициации молекулярных сигналов, нацеленных на экспрессию генов, кодирующих соответствующие функциональные белки. Активация TrKs ведет к активации PLC-γ (фосфолипаза С-γ), PI3K (фосфатидилинозитол-3- киназа) и PIP2 (фосфатинозитол 3,5–бифосфат).

Путь сигнальной регуляции, указанный в правой части рисунка, предусматривает после активации PLC-γ образование DAG (диацилглицерол) и IP3 (инозитолтрифосфат).

Молекулы, рассматриваемые как вторичные посредники, стимулируют активность РКС-δ (протеинкиназа-δ) и увеличение внутриклеточного Са2+; эти процессы являются ключевыми в активации кальмодулина (СаМ), образования и дифференцировки нейронов.

Еще один путь включает активацию молекул семейства Ras (небольшие G-белки гуанитидилтрифосфатазы), далее белки Raf-киназы, промотирующие, в свою очередь, фосфорилирование и активацию системы MAPK/ERK (MAPKs – митоген-активированные белки и ERK1/2 – внеклеточные сигнал-регулируемые киназы).

Эти фосфорилированные белки транслоцируются далее в клеточное ядро, где они участвуют в активации транскрипторных факторов CREB, NF-kB, c-JIN (и др.), регулируя экспрессию генов, промотирующих формирование нейронов.

Например, связывание нейротрофина NGF с рецептором TrKA в терминалях аксонов стимулирует рост последних как результат «прозванивания» цепочки ERK1/2- CREB. На культуре симпатических нейронов было установлено, что торможение сигнального пути Ras-PI3K-Akt снижает выживание трансформирующихся клеток после апоптоза. MAPK-ERK1/2 участвуют в нейрогенезе, контролируя селекцию клеток путем индукции генов выживания и торможением проапоптических белков. Ras также подавляет апоптоз через экспрессию PI3K-Akt, которые блокируют проапоптические белки.

Подготовил: Коровин А.С.

Источники:

1 –  Ming G. L., Song H. (2011). «Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions.». Neuron 70 (4): 687—702. DOI:10.1016/j.neuron.2011.05.001.

2 – Wilson G. D. et al. Measurement of cell kinetics in human tumours in vivo using bromodeoxyuridine incorporation and flow cytometry //British journal of cancer. — 1988.

3 – Gratzner H. G. Monoclonal antibody to 5-bromo-and 5-iododeoxyuridine: a new reagent for detection of DNA replication //Science. — 1982

4 – Ikushima T., Wolff S. Sister chromatid exchanges induced by light flashes to 5-bromodeoxyuridine-and 5-iododeoxyuridine substituted Chinese hamster chromosomes //Experimental cell research.

5 – Oomen C. A., Girardi C. E., Cahyadi R., Verbeek E. C., Krugers H., Joëls M., Lucassen P. J. Opposite effects of early maternal deprivation on neurogenesis in male versus female rats. (англ.) // Public Library of Science ONE. — 2009. — Vol. 4, no. 1. — P. e3675. — DOI:10.1371/journal.pone.0003675.

6 – Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. (2005) Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology.

7 – Roy NS, Wang S, Jiang L, et al (March 2000).«[10.1038/73119 In vitro neurogenesis by progenitor cells isolated from the adult human hippocampus]». Nat. Med. 6 (3): 271–7. DOI:10.1038/73119.

8 – Lledo PM (2006). «Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits.». NatRevNeurosci 7 (3): 179-93.

Источник: http://psyandneuro.ru/stati/neurogenesis/

Как наш мозг создает нейронные связи и формирует привычки и интеллект

Миграция нейронов

Каждый человек рождается с множеством нейронов, но очень небольшим количеством связей между ними. Эти связи строятся по мере взаимодействия с окружающим нас миром и в конечном счете и создают нас такими, какие мы есть.

Но иногда у вас возникает желание несколько модифицировать эти сформировавшиеся связи. Казалось бы, это должно быть легко, потому что они сложились у нас без особых усилий с нашей стороны еще в молодости. Однако формирование новых нейронных путей во взрослом возрасте оказывается неожиданно сложным делом.

Старые связи настолько эффективны, что отказ от них создает у вас ощущение, что возникает угроза выживанию. Любые новые нервные цепочки являются весьма хрупкими по сравнению со старыми.

Когда вы сможете понять, как трудно создаются в мозгу человека новые нейронные пути, вы будете радоваться своей настойчивости в этом направлении больше, чем ругать себя за медленный прогресс в их формировании.

Пять способов, с помощью которых самонастраивается ваш мозг

Мы, млекопитающие, способны в течение жизни создавать нейронные связи, в отличие от видов с устойчивыми связями.

Эти связи создаются по мере того, как окружающий нас мир воздействует на наши органы чувств, которые посылают соответствующие электрические импульсы в мозг. Эти импульсы прокладывают нейронные пути, по которым в будущем быстрее и легче побегут другие импульсы.

Мозг каждого отдельного человека настроен на индивидуальный опыт. Ниже приведены пять способов, с помощью которых опыт физически меняет ваш мозг.

Жизненный опыт изолирует молодые нейроны

Постоянно работающий нейрон с течением времени покрывается оболочкой из особого вещества, которое называется миелин. Это вещество значительно повышает эффективность нейрона как проводника электрических импульсов.

Это можно сравнить с тем, что изолированные провода могут выдерживать значительно большую нагрузку, чем оголенные. Покрытые миелиновой оболочкой нейроны работают без затраты излишних усилий, что свойственно медленным, «открытым» нейронам.

Нейроны с миелиновой оболочкой выглядят скорее белыми, чем серыми, поэтому мы разделяем наше мозговое вещество на «белое» и «серое».

В основном покрытие нейронов миелином завершается у ребенка к возрасту двух лет, по мере того как его тело научается двигаться, видеть и слышать.

Когда рождается млекопитающее, в его мозгу должна сформироваться ментальная модель окружающего его мира, что предоставит ему возможности для выживания. Поэтому выработка миелина у ребенка максимальна при рождении, а к семи годам она несколько снижается.

К этому времени вам уже не надо учить заново истины, что огонь обжигает, а земное тяготение может заставить вас упасть.

С достижением периода полового созревания человека формирование миелина в его организме вновь активизируется. Это происходит из-за того, что млекопитающему предстоит осуществить новую настройку своего мозга на поиск наилучшего брачного партнера. Часто в период спаривания животные мигрируют в новые группы.

Поэтому им приходится привыкать к новым местам в поисках пищи, а также к новым соплеменникам. В поисках брачной пары люди также нередко вынуждены перемещаться в новые племена или кланы и постигать новые обычаи и культуру. Рост выработки миелина в период полового созревания как раз всему этому и способствует.

Естественный отбор устроил мозг таким, что именно в этот период он меняет ментальную модель окружающего мира.

Все, что вы целенаправленно и постоянно делаете в годы своего «миелинового расцвета», создает мощные и разветвленные нейронные пути в вашем мозгу. Именно поэтому так часто гениальность человека проявляется именно в детстве.

Именно поэтому маленькие горнолыжники так лихо пролетают мимо вас на горных спусках, которые вы не можете освоить, сколько ни стараетесь. Именно поэтому таким трудным становится изучение иностранных языков с окончанием юношеского возраста.

Будучи уже взрослыми, вы можете запоминать иностранные слова, но чаще всего вы не можете быстро подбирать их для выражения своих мыслей. Это происходит потому, что вербальная память концентрируется у вас в тонких, не покрытых миелином нейронах.

Мощные миелинизированные нейронные связи заняты у вас высокой мыслительной деятельностью, поэтому новые электрические импульсы с трудом находят свободные нейроны. […]

Колебания активности организма в миелинизации нейронов могут помочь вам понять, почему у людей возникают те или иные проблемы в разные периоды жизни. […] Помните, что человеческий мозг не достигает своей зрелости автоматически. Поэтому часто говорят, что мозг у подростков еще не вполне сформировавшийся.

Мозг «миелинирует» весь наш жизненный опыт. Так что если в жизни подростка будут иметь место эпизоды, когда он получает незаслуженное вознаграждение, то он накрепко запоминает, что награду можно получить и без усилий.

Некоторые родители прощают подросткам плохое поведение, говоря, что «их мозг еще не полностью оформился». Именно поэтому очень важно целенаправленно контролировать тот жизненный опыт, который они впитывают.

Если позволить подростку избегать ответственности за свои действия, то можно сформировать у него разум, который будет ожидать возможности уклонения от такой ответственности и в дальнейшем. […]

Жизненный опыт повышает эффективность работы синапса

Синапс — это место контакта (небольшой промежуток) между двумя нейронами. Электрический импульс в нашем мозгу может передвигаться только при том условии, что он достигает конца нейрона с достаточной силой, чтобы «перепрыгнуть» через этот промежуток к следующему нейрону.

Эти барьеры помогают нам фильтровать на самом деле важную входящую информацию от не имеющего значения так называемого «шума». Прохождение электрического импульса через синаптические промежутки — это очень сложный природный механизм.

Его можно представить себе так, что на кончике одного нейрона скапливается целая флотилия лодок, которая транспортирует нейронную «искру» в специальные приемные доки, имеющиеся у рядом расположенного нейрона. С каждым разом лодки лучше справляются с транспортировкой. Вот почему получаемый нами опыт увеличивает шансы передачи электрических сигналов между нейронами.

В мозге человека имеется более 100 триллионов синаптических связей. И наш жизненный опыт играет важную роль, чтобы проводить по ним нервные импульсы так, чтобы это соответствовало интересам выживания.

На сознательном уровне вы не можете решать, какие именно синаптические связи вам следует развивать. Они формируются двумя основными способами:

1) Постепенно, путем многократного повторения.

2) Одномоментно, под воздействием сильных эмоций.

[…] Синаптические связи строятся на основе повторения или эмоций, пережитых вами в прошлом. Ваш разум существует за счет того, что ваши нейроны образовали связи, которые отражают удачный и неудачный опыт.

Некоторые эпизоды из этого опыта были «закачаны» в ваш мозг благодаря «молекулам радости» или «молекулам стресса», другие были закреплены в нем благодаря постоянным повторениям.

Когда модель окружающего мира соответствует той информации, которая содержится в ваших синаптических связях, электрические импульсы пробегают по ним легко, и вам кажется, что вы вполне в курсе происходящих вокруг вас событий.

Нейронные цепочки формируются только за счет активных нейронов

Те нейроны, которые активно не используются мозгом, начинают постепенно ослабевать уже у двухлетнего ребенка. Как ни странно, это способствует развитию его интеллекта.

Сокращение числа активных нейронов позволяет малышу не скользить рассеянным взглядом по всему вокруг, что свойственно новорожденному, а опираться на нейронные пути, которые у него уже сформировались.

Двухлетний малыш способен уже самостоятельно концентрироваться на том, что доставляло ему в прошлом приятные ощущения типа знакомого лица или бутылочки с его любимой едой.

Он может остерегаться того, что в прошлом вызвало у него отрицательные эмоции, например драчливый товарищ по играм или закрытая дверь. Юный мозг полагается уже на свой небольшой жизненный опыт в том, что касается удовлетворения нужд и избегания потенциальных угроз.

Как бы ни строились нейронные связи в мозге, вы ощущаете их как «истину»

В возрасте от двух до семи лет процесс оптимизации мозга у ребенка продолжается. Это заставляет его соотносить новый опыт со старым, вместо того чтобы накапливать новые переживания каким-то отдельным блоком.

Тесно переплетенные нейронные связи и нервные пути составляют основу нашего интеллекта. Мы создаем их, разветвляя старые нейронные «стволы», вместо того чтобы создавать новые.

Таким образом, к семи годам мы обычно четко видим то, что уже однажды видели, и слышим уже однажды услышанное.

Вы можете подумать, что это плохо. Однако подумайте над ценностью всего этого. Представьте себе, что вы солгали шестилетнему ребенку. Он верит вам, потому что его мозг жадно впитывает все, что ему предлагается. Теперь предположите, что вы обманули ребенка восьми лет.

Он уже подвергает ваши слова сомнению, потому что сравнивает поступающую информацию с уже имеющейся у него, а не просто «проглатывает» новые сведения. В возрасте восьми лет ребенку уже труднее формировать новые нейронные связи, что толкает его на использование уже имеющихся. Опора на старые нейронные цепочки позволяет ему распознать ложь.

Это имело огромное значение с точки зрения выживания для того времени, когда родители умирали молодыми и детям с малых лет приходилось привыкать заботиться о себе. В юные годы мы формируем определенные нейронные связи, позволяя другим постепенно угасать. Некоторые из них исчезают, как ветер уносит осенние листья.

Это помогает сделать мыслительный процесс человека более эффективным и целенаправленным. Конечно, с возрастом вы получаете все новые знания. Однако эта новая информация концентрируется в тех областях мозга, в которых уже существуют активные электрические пути.

Например, если наши предки рождались в охотничьих племенах, то быстро набирали опыт охотника, а если в племенах землепашцев — сельскохозяйственный опыт. Таким образом мозг настраивался на выживание в том мире, в котором они реально существовали. […]

Между активно используемыми вами нейронами образуются новые синаптические связи

Каждый нейрон может иметь много синапсисов, потому что у него бывает много отростков или дендритов. Новые отростки у нейронов образуются при его активной стимуляции электроимпульсами.

По мере того как дендриты растут в направлении точек электрической активности, они могут приблизиться настолько, что электрический импульс от других нейронов может преодолеть расстояние между ними. Таким образом рождаются новые синаптические связи.

Когда подобное происходит, на уровне сознания вы получаете связь между двумя идеями, например.

Свои синаптические связи вы ощущать не можете, но легко можете увидеть это в других. Человек, любящий собак, смотрит на весь окружающий мир через призму этой привязанности. Человек, увлеченный современными технологиями, все на свете связывает с ними.

Любитель политики оценивает окружающую реальность политически, а религиозно убежденный человек — с позиций религии. Один человек видит мир позитивно, другой — негативно. Как бы ни строились нейронные связи в мозге, вы не ощущаете их как многочисленные отростки, похожие на щупальца осьминога.

Вы ощущаете эти связи как «истину».

Рецепторы эмоций развиваются или атрофируются

Для того чтобы электрический импульс мог пересечь синаптическую щель, дендрит с одной стороны должен выбросить химические молекулы, которые улавливаются специальными рецепторами другого нейрона.

Каждое из нейрохимических веществ, вырабатываемых нашим мозгом, имеет сложную структуру, которая воспринимается только одним специфическим рецептором. Она подходит к рецептору, как ключ к замку. Когда вас захлестывают эмоции, то вырабатывается больше нейрохимических веществ, чем может уловить и обработать рецептор.

Вы чувствуете себя ошеломленным и дезориентированным до тех пор, пока ваш мозг не создаст больше рецепторов. Так вы адаптируетесь к тому, что «вокруг вас что-то происходит».

Когда рецептор нейрона продолжительное время неактивен, он исчезает, оставляя место для появления других рецепторов, которые могут вам понадобиться. Гибкость в природе означает, что рецепторы у нейронов должны либо использоваться, либо они могут потеряться.

«Гормоны радости» постоянно присутствуют в мозге, осуществляя поиск «своих» рецепторов. Именно так вы и «узнаете» причину своих позитивных ощущений. Нейрон «срабатывает», потому что подходящие молекулы гормонов открывают замок его рецептора.

А затем на основе этого нейрона создается целая нейронная цепь, которая подсказывает вам, откуда ожидать радости в будущем.

Источник: https://zen.yandex.ru/media/id/5d8680a18600e100ac9a2c05/kak-nash-mozg-sozdaet-neironnye-sviazi-i-formiruet-privychki-i-intellekt-5d8b8b27a06eaf00b10568c0

Пара свежих абстрактов про рилин. A couple of recent PubMed abstracts on Reelin

Миграция нейронов
copperkettle78На самом деле – уже четыре. Появились еще две статьи.

1.

Белок рилин, недостаток которого отмечается при шизофрении и биполярном расстройстве, как показали результаты недавнего исследования, может участвовать в созревании рецепторов NMDA: “NMDA Receptor Surface Trafficking and Synaptic Subunit Composition Are Developmentally Regulated by the Extracellular Matrix Protein Reelin” (“Перемещение репторов NMDA по поверхности и композиция составляющих их субъединиц регулируется по ходу развития рилином, белком внеклеточного матрикса.”)

Публикация перекликается с глутаматной гипотезой шизофрении, ведь NMDAr – ключевой глутаматный рецептор. Его составляют 4 субъединицы разных типов – 2 единицы типа NR1 и еще пара – типа NR2; следовательно, его композиция может быть разнообразной.

Известно 8 вариантов субъединиц NR1, четыре варианта – NR2. Субъединицы NR2 (NR2A, NR2B, NR2C, NR2D) распределяются в зависимости от типа клетки и возраста.

NR2B преобладает изначально, но с возрастом количество NR2A растет и постепенно превышает количество NR2B – это явление называют “NR2B-NR2A developmental switch”, возрастной сдвиг NR2B->NR2A. Точный механизм сдвига неясен.

Сам сдвиг важен, так как субъединицы B и А по-разному реагируют, например, на эксайтотоксичность – избыток глутамата, приводящий к перевозбуждению и гибели нейронов (если верить wikipedia; по теме различия NR2A-NR2B, должно быть, много информации).

Предполагается, что в созревании NMDA рецепторов могут играть роль белки внеклеточного матрикса, ведь они участвуют в процессе синаптической пластичности, в котором NMDAr играют ключевую роль. Как показало изучение нейронов гиппокампа в культуре, при их созревании рилин контролирует композицию субъединиц и влияет на поверхностную мобильность единицы NR2B.

При блокаде рилина не происходило снижения NR1/NR2B-связанных синаптических токов. Наблюдения показали, что блокада снижает поверхностную мобильность рецепторов NMDA, содержащих NR2B, что увеличивает время их нахождения в синапсе. Добавление рекомбинантного рилина, напротив, снижало NR2B-токи и ускоряло расставание NR2B с синапсом.

“Наши данные раскрывают новый метод контроля синаптической сборки NMDA-рецепторов в постнатальных синапсах гиппокампа и беспрецедентную роль белков ВКМ в регулировке поверхностной диффузии глутаматных рецепторов” – заключают авторы.

Таким образом, можно предположить, что недостаток рилина может затруднить сдвиг NR2B->NR2A, хотя это всего лишь единичное исследование in culture. Интересно, что излагая свою гипотезу болезни, Woo, Spencer и McCarley (перевод в моем ЖЖ) писали, что у больных шизофренией снижена плотность ГАМКергических клеток, экспрессирующих именно субъединицу NR2A (Woo et al.

, 2004). Они также связывают нарушение гамма-ритмов, вызываемое NMDA-блокаторами, в первую очередь с субъединицей NR2A. Как они пишут, селективные антагонисты NR2A снижают экспрессию парвальбумина, а также GAD67 в парвальбумин-содержащих нейронах у животных (при шизофрении у людей как раз падает экспрессия GAD67 в PV-нейронах).

NMDA-блокаторы, которые вызывают шизофреноподобное поведение, снижают количество PV-нейронов, что сопровождается нарушением гамма-ритма (ссылаются на другой текст с schizophreniaforum.org, о котором я кратко писал). 

2. Methylation Status of the Reelin Promoter Region in the Brain of Schizophrenic Patients.

(“Статус метилирования промотора рилина в мозге больных шизофренией.”)Японские ученые (RIKEN Brain Science Institute, Saitama) решили реплицировать предыдущие исследования, связывающие снижение количества рилина при шизофрении с гиперметилированием промотора гена RELN. Проверили статус метилирования у 14 больных шизофренией и у 13 здоровых субъектов (в префронтальном кортексе). Репликация не удалась – на обоих CpNpG сайтах и на всех CpG сайтах не было метильных меток ни у больных, ни у здоровых. Нужно добавить это в вики-статью.

3 (Bonus track). Age-related accumulation of Reelin in amyloid- deposits.

(“Связанное со старением накопление амилоидоподобных отложений рилина”)У стареющих мышей и приматов в гиппокампе наблюдаются амилоидоподобные белковые отложения, в которых обнаруживается рилин, что может служить фактором риска спорадической болезни Альцгеймера.

4 (Bonus track) Divergent roles of ApoER2 and Vldlr in the migration of cortical neurons.

(“Различные роли рецепторов ApoER2 и VLDLR в миграции нейронов коры”)
Рилин воздействует на эти рецепторы. У мышей, нокаутных по генам обоих рецепторов, кора выстраивается “шиворот-навыворот”, также как и рилеров – мышей, не вырабатывающих рилин. Ученые решили уточнить роль каждого из рецепторов в управлении миграцией нейронов. Их результаты говорят о том, что VLDLR опосредует выполнение стоп-сигнала, а ApoER2 жизненно необходим для миграции поздно зародившихся нейронов неокортекса. Пишут, что отслеживали движение новорожденных нейронов в коре, используя маркеры, специфичные для каждого слоя (их всего шесть). Интересно было бы глянуть на fulltext.

  • Joan Baez and Bill Wood – So Soon In The Morning (Folksingers 'round Harvard Square, 1959)

copperkettle78

Здесь и здесь.

(ЖЖ-юзеры устроили флэшмоб против псевдо-лекарства “гравиколл 21”.)

Источник: https://copperkettle78.livejournal.com/26546.html

Медицина и здоровье
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: