Мутантный аллель

Содержание
  1. Мутации генов гемостаза MTHFR – что это значит и что с этим делать
  2. Что такое мутация генов MTHFR
  3. 1. Потребляйте больше натурального фолата, витамина В6 и витамина В12
  4. Рецессивные, доминантные и мутантные аллели / биология
  5. Доминирование и рецессивность
  6. Пример доминирования и рецессивности
  7. Мутантные аллели
  8. кодоминантность
  9. ABO
  10. Гаплоиды и диплоиды
  11. ссылки
  12. Виды мутаций классификация, мутагенные факторы (Таблица, схема)
  13. Мутагенные факторы
  14. Таблица виды мутаций, классификация
  15. Значение мутации
  16. Мутантный аллель
  17. Kras мутантный аллель-специфический дисбаланс при аденокарциноме легкого | современная патология
  18. Полуколичественная оценка KRAS MASI путем сравнения высот пика аллеля мутанта и аллеля дикого типа на электроферограммах секвенирования
  19. Статистический анализ
  20. Идентификация KRAS MASI: сравнение секвенирующих электрофореграмм и FISH
  21. обсуждение

Мутации генов гемостаза MTHFR – что это значит и что с этим делать

Мутантный аллель

Мутация гена MTHFR является проблемой, связанной с плохим метилированием и продукцией ферментов. Мутации генов гемостаза MTHFR влияют на каждого человека по-разному. Иногда они приводят к едва заметным симптомам, а иногда приводят к серьезным, долговременным проблемам со здоровьем.

Хотя точный показатель распространенности все еще остается предметом дискуссий, считается, что 30%-50% всех людей могут иметь мутацию в гене MTHFR, который наследуется и передается от родителя к ребенку.

Как правило, это гетерозиготная мутация. Приблизительно от 14% до 20% процентов населения могут иметь более тяжелую мутацию MTHFR, которая более резко влияет на общее состояние здоровья.

Она называется гомозиготной мутацией.

Разница состоит в том, что гетерозигота – это мутация в одной аллели пары генов. То есть шанс ее проявления составляет 50%. А гомозигота – мутация в обеих аллелях пары генов, проявление в 100% случаев.

Мутация гена MTHFR была обнаружена во время завершения проекта генома человека. Исследователи поняли, что люди с этим типом наследственной мутации имели большую вероятность развития определенных заболеваний. К ним относятся: СДВГ, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, аутоиммунные расстройства и аутизм.

Еще многое предстоит узнать о том, что означает этот тип мутации для людей, которые несут ее и продолжают передавать своим детям.

На сегодняшний день существуют десятки различных состояний здоровья, связанных с мутациями MTHFR. Но еще раз подчеркнем, что даже если вы являетесь носителем мутации – не факт, что у вас будут ее проявления. Мутация означает лишь повышение рисков.

Что такое мутация генов MTHFR

MTHFR  — это ген, который обеспечивает организм инструкциями по производству определенного фермента, называемого метилентетрагидрофолатредуктаза . То есть  MTHFR — сокращенное название этого фермента.

Есть две основные мутации MTHFR, на которых исследователи фокусируются чаще всего. Эти мутации часто называют «полиморфизмами» и влияют на гены, называемые MTHFR C677T и MTHFR A1298C.

 Также эти мутации называют – мутациями фолатного цикла, потому что они показывают, как организм преобразует фолиевую кислоту в активную форму для наилучшего усвоения.

Соответственно, если у вас есть мутации генов гемостаза MTHFR, то ваш организм плохо усваивает фолиевую кислоту и другие витамины группы B, особенно В12. Что делать в этом случае – читайте далее.

Мутации могут происходить в разных местах этих генов и наследоваться только от одного или обоих родителей. Наличие одного мутантного аллеля связано с повышенным риском определенных проблем со здоровьем, но наличие двух увеличивает риск намного больше.

Мутация гена MTHFR может изменить способ, которым некоторые люди метаболизируют и преобразовывают важные питательные вещества из своего рациона в активные витамины, минералы и белки.

 Генетические мутации также могут изменять уровни нейротрансмиттеров и гормонов.

 В некоторых случаях, хотя и не во всех, изменения в работе этого фермента могут влиять на параметры здоровья, включая уровень холестерина, функцию мозга, пищеварение, эндокринные функции и многое другое.

Часть о мутациях генов гемостаза MTHFR впервые узнают после анализа причин замершей беременности

1. Потребляйте больше натурального фолата, витамина В6 и витамина В12

В случае с мутациями генов фолатного цикла важно употреблять много  продуктов, богатых витаминами B6, B9 и B12.

Вы также можете принимать их в виде добавки. Однако, помните, что людям с мутациями MTHFR труднее переводить синтетическую форму фолиевой кислоты в биодоступную. Более того, прием обычной фолиевой кислоты может вызвать ухудшение симптомов.

https://www.youtube.com/watch?v=7S2PNbDk2f8\u0026list=PLgSQVAts0GmPtvRvmpX0WNccdpgFDQp_w

Получение достаточного количества фолиевой кислоты особенно важно до и во время беременности. За три месяца до зачатия и в течение первого триместра беременности матери, которые получают достаточно фолиевой кислоты, снижают риск развития у детей различных проблем со здоровьем.

Людям с мутациями MTHFR критически важно получать биодоступные формы фолата в добавках, называемых L-метилфолатом или метильной формой витамина В9.

L-метилфолат сложнее упаковывать в форме капсул, поэтому вы, возможно, не сможете получать очень высокие дозы в типичных поливитаминах или добавках. Поэтому рекомендуется принимать моно-добавки под называнием 5-MTHF.

Now Foods, Метилфолат, 5000 мкг, 50 вегетарианских капсул

Thorne Research, 5-МТГФ, 5 мг, 60 капсул

Если у вас обнаружена мутация MTHFR в форме гомозиготы, то метильные комплексы фолиевой кислоты вам необходимо пропивать постоянно курсами — минимум 3 раза в год.

Наличие большего количества фолиевой кислоты в вашем рационе означает, что вы лучше способны создавать активную форму 5-MTHF. Некоторые из лучших продуктов с высоким содержанием фолиевой кислоты включают в себя:

  • Фасоль и чечевица
  • Листовые зеленые овощи, такие как сырой шпинат
  • Спаржа
  • Ромэн
  • Брокколи
  • Авокадо
  • Яркие фрукты, такие как апельсины и манго

Источник: https://blisswoman.ru/shemy/mutatsii-genov-gemostaza-mthfr-chto-eto-znachit-i-chto-delat/

Рецессивные, доминантные и мутантные аллели / биология

Мутантный аллель

аллели они являются различными версиями гена и могут быть доминантными или рецессивными. Каждая клетка человека имеет две копии каждой хромосомы, имея две версии каждого гена.

Доминантные аллели представляют собой версию гена, которая фенотипически экспрессируется даже с одной копией гена (гетерозиготная). Например, аллель для черных глаз является доминирующим; единственная копия гена для черных глаз необходима для фенотипического самовыражения (что у человека при рождении глаза такого цвета).

Если оба аллеля являются доминантными, это называется кодоминантностью. Например, с группой крови AB.

Рецессивные аллели показывают свой эффект только в том случае, если в организме имеется две копии одного и того же аллеля (гомозиготы). Например, ген для голубых глаз является рецессивным; для его экспрессии необходимы две копии одного и того же гена (человек рождается с голубыми глазами).

индекс

  • 1 Доминирование и рецессивность
    • 1.1 Пример доминирования и рецессивности
  • 2 мутантных аллеля
  • 3 Codominance
  • 4 Гаплоиды и диплоиды
  • 5 ссылок

Доминирование и рецессивность

Качества доминантности и рецессивности аллелей устанавливаются в соответствии с их взаимодействием, то есть один аллель доминирует над другим в зависимости от пары рассматриваемых аллелей и взаимодействия их продуктов..

Не существует универсального механизма, с помощью которого действуют доминантные и рецессивные аллели. Доминирующие аллели физически не «доминируют» или «подавляют» рецессивные аллели. Доминирующий или рецессивный аллель зависит от особенностей белков, кодирующих.

Исторически доминантные и рецессивные паттерны наследования наблюдались до того, как молекулярные основы ДНК и гены были поняты, или как гены кодируют белки, которые определяют признаки.

В этом контексте доминирующие и рецессивные термины могут сбивать с толку, когда речь идет о понимании того, как ген определяет признак; тем не менее, они являются полезными понятиями, когда речь идет о прогнозировании вероятности того, что человек унаследует определенные фенотипы, особенно генетические нарушения..

Пример доминирования и рецессивности

Существуют также случаи, когда некоторые аллели могут иметь характеристики как доминирования, так и рецессивности..

https://www.youtube.com/watch?v=zbiXTj9NIK8\u0026list=PLgSQVAts0GmPtvRvmpX0WNccdpgFDQp_w

Аллель гемоглобина, называемый Hbs, является примером этого, поскольку он имеет более одного фенотипического последствия:

Гомозиготные индивидуумы (Hbs / Hbs) по этому аллелю имеют серповидно-клеточную анемию, наследственное заболевание, которое вызывает боль и повреждение органов и мышц.

Гетерозиготные индивидуумы (Hbs / Hba) не представляют заболевания, поэтому Hbs является рецессивным для серповидно-клеточной анемии.

Однако гетерозиготные индивидуумы гораздо более устойчивы к малярии (паразитарному заболеванию с симптомами псевдогриппа), чем гомозиготы (Hba / Hba), что дает доминантный характер аллеля Hbs для этого заболевания [2,3]..

Мутантные аллели

Рецессивный мутантный индивидуум – это тот, чьи два аллеля должны быть идентичными, чтобы можно было наблюдать мутантный фенотип. Другими словами, индивид должен быть гомозиготным по мутантному аллелю, чтобы он демонстрировал мутантный фенотип.

Напротив, фенотипические последствия доминантного мутантного аллеля могут наблюдаться у гетерозиготных индивидуумов, которые несут доминантный аллель и рецессивный аллель, и у доминантных гомозиготных индивидуумов..

Эта информация необходима для понимания функции пораженного гена и природы мутации. Мутации, которые производят рецессивные аллели, обычно приводят к инактивации генов, которые приводят к частичной или полной потере функции.

Такие мутации могут мешать экспрессии гена или изменять структуру белка, кодируемого последним, соответственно изменяя его функцию.

С другой стороны, доминантные аллели обычно являются следствием мутации, которая вызывает усиление функции. Такие мутации могут повышать активность белка, кодируемого геном, изменять функцию или приводить к неуместному пространственно-временному паттерну экспрессии, тем самым придавая доминантный фенотип индивидууму..

Однако в определенных генах доминантные мутации могут также привести к потере функции. Есть случаи, известные как гапло-недостаточность, так называемая, потому что присутствие обоих аллелей необходимо для нормальной функции.

Удаление или инактивация только одного из генов или аллелей может привести к появлению мутантного фенотипа. В других случаях доминантная мутация в одном аллеле может привести к структурному изменению белка, для которого он кодирует, и это мешает функционированию другого аллельного белка.

Эти мутации известны как доминантно-негативные и вызывают фенотип, сходный с мутациями, которые вызывают потерю функции..

кодоминантность

Содоминантность формально определяется как экспрессия различных фенотипов, обычно проявляемых двумя аллелями у гетерозиготного индивида.

То есть индивидуум с гетерозиготным генотипом, состоящим из двух разных аллелей, может демонстрировать фенотип, связанный с одним аллелем, другим или обоими одновременно.

ABO

Система ABO групп крови у людей является примером этого явления, эта система состоит из трех аллелей. Три аллеля взаимодействуют по-разному, образуя четыре группы крови, которые составляют эту систему.

три аллеля – это I, Ia, Ib; человек может обладать только двумя из этих трех аллелей или двумя копиями одного из них. Три гомозиготы i / i, Ia / Ia, Ib / Ib продуцируют фенотипы O, A и B соответственно. Гетерозиготы i / Ia, i / Ib и Ia / Ib продуцируют генотипы A, B и AB соответственно.

В этой системе аллели определяют форму и наличие на клеточной поверхности антигена эритроцитов, который может распознаваться иммунной системой..

Хотя аллели Ia и Ib продуцируют две разные формы антигена, аллель i не продуцирует антиген, поэтому в генотипах i / Ia и i / Ib аллели Ia и Ib полностью доминируют над аллелем i..

Для каждой части в генотипе Ia / Ib каждый из аллелей продуцирует свою собственную антигенную форму, и оба они экспрессируются на поверхности клетки. Это известно как codominance.

Гаплоиды и диплоиды

Фундаментальная генетическая разница между дикими и экспериментальными организмами заключается в количестве хромосом, несущих свои клетки.

Те, которые несут один набор хромосом, известны как гаплоиды, в то время как те, которые несут два набора хромосом, известны как диплоиды..

Наиболее сложные многоклеточные организмы являются диплоидными (например, муха, мышь, человек и некоторые дрожжи, такие как Saccharomyces cerevisiae), тогда как наиболее простые одноклеточные организмы являются гаплоидными (бактерии, водоросли, простейшие и иногда S. cerevisiae). тоже!).

Это различие является фундаментальным, поскольку большинство генетических анализов проводится в диплоидном контексте, то есть с организмами с двумя хромосомными копиями, включая дрожжи, такие как S. cerevisiae в его диплоидной версии..

В случае диплоидных организмов, много разных аллелей одного и того же гена могут встречаться среди людей из одной популяции. Однако, поскольку у людей есть свойство иметь два набора хромосом в каждой соматической клетке, человек может нести только одну пару аллелей, по одному в каждой хромосоме..

Индивидуум, который несет два разных аллеля одного и того же гена, является гетерозиготой; человек, который несет два равных аллеля гена, известен как гомозигот.

ссылки

  1. Ридли М. (2004). Эволюционная генетика. В эволюции (стр. 95-222). Blackwell Science Ltd.
  2. Lodish, H.F. (2013). Молекулярно-клеточная биология. Нью-Йорк: W.H. Фримен и Ко.
  3. Griffiths A.J.F., Wessler S.R., Lewontin R.C., Gelbart W.M., Suzuki D.T., Miller, J.H. (2005). Введение в генетический анализ. (стр. 706). W.H. Фримен и Компания.
  4. Центр изучения генетики. (2016, 1 марта) Что такое доминантный и рецессивный? Получено 30 марта 2018 г. с сайта http://learn.genetics.utah.edu/content/basics/patterns/.
  5. Грисволд А. (2008). Упаковка генома у прокариот: круговая хромосома кишечной палочки. Образование в области природы 1 (1): 57
  6. Иваса Дж., Маршалл В. (2016). Контроль экспрессии генов. В клеточной и молекулярной биологии Карпа, концепции и эксперименты. 8-е издание, Wiley.
  7. O'Connor, C. (2008) Сегрегация хромосом при митозе: роль центромер. Образование в области природы 1 (1): 28
  8. Hartl D.L., Jones E. W. (2005). Генетика: анализ генов и геномов. С. 854. Джонс и Бартлетт..
  9. Лобо, И. & Шоу, К. (2008) Томас Хант Морган, генетическая рекомбинация и картирование генов. Образование в области природы 1 (1): 205

Источник: https://ru.thpanorama.com/articles/biologa/alelos-recesivos-dominantes-y-mutantes.html

Виды мутаций классификация, мутагенные факторы (Таблица, схема)

Мутантный аллель

Мутации — это внезапные, естественные или вызванные искусственно наследуемые изменения генетического материала, приводящие к изменению признаков организма. Основы учения о мутациях заложены Г. де Фризом в 1901г. и оформлены затем в мутационную теорию.

Мутации характеризуются рядом свойств:

— возникают внезапно, скачкообразно, без всяких переходных форм;

— мутации — изменения качественные и, в отличие от ненаследственных изменений, не образуют непрерывных рядов и не группируются вокруг среднего значения;

— возникают ненаправленно — под влиянием одного и того же мутагенного фактора может мутировать любая часть структуры, несущей генетическую информацию, приводя тем самым к изменению самых разнообразных признаков;

— сходные мутации могут возникать неоднократно;

— мутации передаются из поколения в поколение.

Мутационная изменчивость — тип наследственной изменчивости, обусловленной появлением различных изменений в структуре генов, хромосом или генома. Фенотипически мутации проявляются только тогда, когда становятся гомозиготными.

Мутагенные факторы

Вид фактораОпределениеМутагенные факторы
ФИЗИЧЕСКИЕФизические мутагены составляют высокоэнергетичные частицы крайне малой величины, из-за чего они обладают высокой способностью глубоко проникать в ткани и вызывать молекулярные нарушения.— ионизирующее излучение;— рентгеновские лучи;— УФО;— α; —β; —γ — лучи;— температура и другие.
ХИМИЧЕСКИЕХимические мутагены должны обладать следующими свойствами: 1 – высокой проникающей способностью; 2 – свойством изменять коллоидное состояние хромосом и 3 – определенным действием на изменение гена или хромосомы.Делятся на 9 классов:1 — алкилирующие соединения;2 — пероксиды;3 — альдегиды;4 — азотистая кислота;5 — соли тяжелых металлов;6 — гидроксиламины;7 — антиметаболиты, в том числе аналоги оснований ДНК;8 — красители, обладающие основными свойствами;9 — ряддр. веществ, преимущественно ароматического ряда (канцерогены, алкалоиды, некоторые лекарственные вещества, гербициды, инсектициды и др.)
БИОЛОГИЧЕСКИЕБиологические мутагены – это, главным образом, вирусы, вызывающие наследственные изменения генетического материала у прокариот и эукариот.— Вирусы— Токсины плесневых грибов и бактерий

Таблица виды мутаций, классификация

Виды мутаций, классификацияХарактеристика, примеры, описание
ГенныеГенная, или точечная, мутация происходит в одиночном локусе хромосомы, чаще всего путем делеции, добавления или замещения нуклеотидного основания. Примеры: серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия, кистозный фиброз.1.  Генные дупликации — удвоение пары или нескольких пар нуклеотидов (удвоение пары Г—Ц).2.  Генные инсерции — вставка пары или нескольких пар нуклеотидов (вставка пары Г—Ц между А—Т и Т—А).3.  Генные делеции — выпадение нуклеотидов (выпадение комплементарной пары Т—А между А—Т и Г—Ц).4.  Генные инверсии — перестановка фрагмента гена (во фрагменте исходная последовательность нуклеотидов Т—А, Г—Ц заменяется на обратную Г—Ц, Т—А).5.  Замены нуклеотидов — замена пары нуклеотидов на другую; при этом общее число нуклеотидов не меняется (замена Т—А на Ц—Г). Один из наиболее частых типов мутаций.
ХромосомныеИзменением структуры хромосомы считается изменение значительной ее части. Например, одна из форм лейкемии связана с транслокацией части 8-й хромосомы на 14-ю. В эти изменения могут быть вовлечены как участки одной хромосомы, так и участки разных, негомологичных хромосом, поэтому хромосомные мутации (перестройки) подразделяются на внутри- и межхромосомные.А. Внутрихромосомные мутации1. Хромосомные дупликации — удвоение участка хромосомы.2. Хромосомные делеции — утрата хромосомой какого-либо участка.3. Хромосомные инверсии — разрыв хромосомы, переворачивание оторвавшегося участка на 180° и встраивание его на прежнее место.Б. Межхромосомные мутации1. Транслокация — обмен участками между негомологичными хромосомами (в мейозе).2. Транспозиция — включение участка хромосомы в другую, негомологичную хромосому без взаимного обмена.
ГеномныеГеномные мутации — изменение числа хромосом. Они могут быть вызваны нерасхождением хромосом при мейозе, что приводит к появлению у гамет нового набора хромосом. Геномные мутанты могут быть представлены гаплоидами (с вдвое меньшим числом хромосом), анеуплоидами (с лишней или недостающей хромосомой), полиплоидами (с кратным увеличением наборов хромосом).Анеуплоидия (обычно потеря или приобретение одной хромосомы) возникает в результате нерасхождения хромосом в анафазе мейоза. Наиболее известными примерами являются синдром Дауна (лишняя 21-я хромосома), синдром Кляйнфельтера (мужчины с лишней Х-хромосомой) и синдром Тернера (женщины без второй Х-хромосомы).Полиплоидия (наличие дополнительных полных наборов хромосом) возникает чаще всего, когда одна или обе сливающиеся гаметы диплоидны при оплодотворении формируется полиплоид. У животных это встречается редко, но среди растений есть много важных примеров полиплоидии; в частности, бананы – триплоиды, тетраплоидные томаты крупнее и содержат больше витамина С.Гаплоидия — уменьшение числа хромосом вдвое. Такой организм (гаплоид) имеет в соматических клетках гаплоидный набор хромосом. Поскольку он имеет лишь по одной хромосоме из каждой гомологичной пары, то в его фенотипе проявляются все имеющиеся рецессивные аллели.
Рецессивные Большинство мутаций рецессивно, и проявиться они могут только в гомозиготном состоянии. Вероятность такого события мала, поэтому рецессивные мутации долгое время накапливаются в популяции в скрытом виде.
ДоминантныеДоминантные мутации проявляются сразу и подвергаются действию естественного отбора (полезные сохраняются, вредные убираются).
Промежуточные— 
ГипоморфныеГипоморфные мутации — группа мутаций по характеру их проявления. Действуют в том же направлении, что и нормальный аллель, но дают несколько ослабленный эффект. Например, у дрозофилы окраска глаз при мутации значительно бледнее. 
АморфныеГруппа мутаций по характеру их проявления в фенотипе. Неактивны в отношении типичного эффекта нормального аллеля. Например, ген альбинизма полностью тормозит образование пигмента у животных или хлорофилла у растений. 
АнтиморфныеЭто группа мутаций по характеру их проявления в фенотипе. Оказывают действие, противоположное действию нормального аллеля. Так, у кукурузы исходный аллель дает пурпурную окраску семян, а мутантный — вызывает образование бурого пигмента. 
НеоморфныеЭто группа мутаций, нетипичных по характеру их проявления в фенотипе. Их действие совершенно отлично от действия исходного нормального аллеля. 
Спонтанные мутацииВозникают в естественных условиях обитания организма. Считается, что на их появление не оказывается никакого воздействия извне, они всегда неожиданны и непредсказуемы и действительные причины таких мутаций во многом остаются неизвестными.
Индуцированные мутацииВозникают под воздействием внешних факторов. Такие факторы называются мутагенными, или мутагенами. В зависимости от природы их делят на физические, химические и биологические.
ГенеративныеГенеративные мутации возникают в первичных половых клетках или в гаметах, передаются по наследству при половом размножении (например, гемофилия, синдром Дауна у человека).
СоматическиеСоматические мутации возникают в любых клетках, кроме гамет. Они затрагивают часть организма (например, разная окраска лепестков в одном цветке, разный цвет глаз у человека и животных). 
БиохимическиеМутации, изменяющие или полностью блокирующие синтез определенных веществ в организме. Наиболее хорошо они изучены у микроорганизмов.
ФизиологическиеМутации вызывают изменения физиологических процессов. Типичный пример – мутация, вызывающая у мышей «вальсирующие» движения.
МорфологическиеСвязаны с изменением в строении органов, тканей или отдельных структур клетки. К ним относятся: коротконогость у крупного рогатого скота и овец; безглазость и бескрылость у насекомых; 
ЛетальныеЭто мутация, вызывающая гибель содержащего её организма. Доминантная летальная мутация губительна для всех (как гомозигот, так и гетерозигот), а рецессивная летальная мутация — только для гомозигот.
ВредныеВредные мутации нередко понижают жизнеспособность или плодовитость. Могут быть полулетальными и летальными. 
НейтральныеНейтральные мутации никак не отражаются на жизнеспособности организма (цвет глаз, группа крови). 
ПолезныеПолезные мутации – мутации, которые приводят к повышенной устойчивости организма (устойчивость тараканов к ядохимикатам), в конечном итоге, повышают приспособленность особей.

Значение мутации

Мутации, так же как и рекомбинации, дают новые состояния генотипов. Однако, в отличие от последних, мутации приводят к образованию новых аллелей и даже генов.

Следовательно, они являются причиной любого качественного изменения генофонда, что, согласно теории эволюции, определяет микро- и макроэволюционные процессы.

Для хозяйственной деятельности человека мутации (особенно индуцированные) важны в качестве метода, позволяющего получить разнообразие племенного материала с последующим отбором наиболее ценных форм. 

_______________

Источник информации:

1. Биология человека в диаграммах / В.Р. Пикеринг — 2003.

2. Биология: Справочник для старшеклассников и поступающих в вузы/ Т.Л.Богданова —М.: 2012.

3. Весь курс школьной программы в схемах и таблицах: биология /-СПб.:Тригон,2007.

Источник: https://infotables.ru/biologiya/75-obshchaya-biologiya/1170-klassifikatsiya-mutatsij

Мутантный аллель

Мутантный аллель

аллели они являются различными версиями гена и могут быть доминантными или рецессивными. Каждая клетка человека имеет две копии каждой хромосомы, имея две версии каждого гена.

Доминантные аллели представляют собой версию гена, которая фенотипически экспрессируется даже с одной копией гена (гетерозиготная). Например, аллель для черных глаз является доминирующим; единственная копия гена для черных глаз необходима для фенотипического самовыражения (что у человека при рождении глаза такого цвета).

Если оба аллеля являются доминантными, это называется кодоминантностью. Например, с группой крови AB.

Рецессивные аллели показывают свой эффект только в том случае, если в организме имеется две копии одного и того же аллеля (гомозиготы). Например, ген для голубых глаз является рецессивным; для его экспрессии необходимы две копии одного и того же гена (человек рождается с голубыми глазами).

индекс

  • 1 Доминирование и рецессивность
    • 1.1 Пример доминирования и рецессивности
  • 2 мутантных аллеля
  • 3 Codominance
  • 4 Гаплоиды и диплоиды
  • 5 ссылок

Kras мутантный аллель-специфический дисбаланс при аденокарциноме легкого | современная патология

Мутантный аллель

Значение KRAS мутантного аллель-специфического дисбаланса (MASI) в аденокарциномах легких неизвестно. KRAS MASI был определен как преобладание мутантного аллеля над аллелем дикого типа.

Мы оценили частоту KRAS MASI путем сравнения высот пиков аллелей мутантного и дикого типа на электрофореграммах секвенирования и флуоресцентной гибридизации KRAS in situ (FISH).

В обзоре секвенирования электрофореграмм 207 KRAS- мутированных аденокарцином легких выявлено 23 (11%) случая, когда пик мутантного аллеля выше, чем пик аллеля дикого типа, и 15 (7%) случаев, когда пик мутантного аллеля равен дикому типу. аллельный пик.

Из 17 случаев, когда пик мутантного аллеля был выше или равен пику аллеля дикого типа, в 8 (47%) наблюдалось усиление KRAS с помощью FISH. KRAS FISH анализ 36 KRAS- мутированных аденокарцином легкого с мутантным пиком аллеля ниже, чем пик аллеля дикого типа, 21 KRAS и EGFR дикого типа и 16 EGFR- мутированных аденокарцином не показали усиления KRAS . KRAS MASI был связан с селективной амплификацией мутантного аллеля KRAS ( P 2.

Типичный случай аденокарциномы легких, характеризующийся флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH).

( a ) Соотношение KRAS / хромосомного зонда 12 (CEP12)> 2, что указывает на амплификацию KRAS .

( б ) KRAS FISH-отрицательный контроль – нормальная легочная ткань, показывающая два сигнала CEP12 и два сигнала KRAS на ядро. Стрелки указывают на скопления усиленного KRAS .

Изображение в полном размере

Полуколичественная оценка KRAS MASI путем сравнения высот пика аллеля мутанта и аллеля дикого типа на электроферограммах секвенирования

Пиковые высоты аллелей мутантного и дикого типа сравнивали и группировали по трем категориям: аллель мутанта выше аллеля дикого типа, аллель мутанта равен аллелю дикого типа, а мутант аллеля ниже аллеля дикого типа (рис. 2). Любое увеличение мутантного аллеля по сравнению с аллелем дикого типа и случаи с равными пиками были определены как MASI.

Отсканированные сегменты секвенирования электрофореграммы типичных случаев аденокарциномы легкого с мутациями KRAS . Показано изменение высоты пика аллеля дикого типа и мутантного аллеля. Верхняя часть каждой панели показывает нуклеотидную последовательность доминантного продукта ПЦР. Точечная мутация обозначена стрелкой.

( а ) замена нуклеотида G на Т; высота пика мутантного аллеля (T) ниже, чем у аллеля дикого типа (G). ( б ) замена G на А; высоты мутантов и аллелей дикого типа равны.

( c ) замена G на C; пик мутантного аллеля (C) выше, чем пик аллеля дикого типа (G), что согласуется с частичным мутантным аллель-специфическим дисбалансом. ( d ) замена G на T; пик аллеля дикого типа практически отсутствует, что согласуется с полным MASI.

Следует отметить, что в этом случае не наблюдалось амплификации KRAS или гиперплоидии хромосомы 12 с помощью FISH, что повышает вероятность приобретенной одноподчиненной дисомии или гомозиготной мутации.

Изображение в полном размере

Статистический анализ

Общая выживаемость измерялась от даты операции до даты смерти. Только пациенты, которые выжили в течение по крайней мере 3 месяцев после операции, были включены в анализ выживаемости.

Живые пациенты были подвергнуты цензуре на дату последней доступной клинической информации. Вероятности выживания рассчитывали с использованием метода Каплана-Мейера и сравнивали между различными группами и подгруппами (логарифмический критерий и Мантел-Кокс).

Статистический анализ проводили с использованием SPSS 19 (Somers, NY, USA).

Идентификация KRAS MASI: сравнение секвенирующих электрофореграмм и FISH

В результате анализа электрофореграммы секвенирования 207 KRAS- мутированных аденокарцином легких выявлено 15 случаев, когда пик мутантного аллеля равен пику аллеля дикого типа, и 23 случая, когда пик мутантного аллеля выше, чем пик аллеля дикого типа (общая частота KRAS MASI – 38/207, 18%).

Достаточное количество материала для KRAS FISH было доступно в 17 из 38 случаев с KRAS MASI. В целом, 2 из 7 (29%) случаев KRAS с одинаковыми пиками и 6 из 10 (60%) случаев KRAS с пиком мутантного аллеля выше, чем пик аллеля дикого типа, показали усиление KRAS .

В целом, 8 из 17 (47%) случаев с KRAS MASI путем секвенирования электрофореграммы показали отношение KRAS / CEP12 FISH> 2, что указывает на то, что амплификация KRAS мутантного аллеля является распространенным механизмом KRAS MASI. Ни в одном из 36 случаев KRAS с пиком мутантного аллеля ниже, чем пик аллеля дикого типа, амплификации не наблюдалось.

Таким образом, KRAS MASI на электрофореграмме секвенирования связан с более высокой частотой усиления KRAS (0 против 47%; P WA). ( c ) Общая выживаемость и аллель-специфический дисбаланс KRAS- мутанта (MAWA).

( d ) Для контроля клинической стадии анализ общей выживаемости был выполнен среди пациентов, сгруппированных по клинической стадии, стадии I-IV. I стадия KRAS MA> WA показала худшую общую выживаемость. Для пациентов со стадиями II, III или IV такой взаимосвязи не выявлено.

Изображение в полном размере

В целом, эта группа пациентов с KRAS- мутированной аденокарциномой легкого была достаточно однородной, так как большинство из общепризнанных прогностических факторов (то есть, возраст и пол) не коррелировали с общей выживаемостью.

Разница в общей выживаемости была наиболее заметной, когда случаи с мутацией KRAS с пиком мутантного аллеля выше, чем пик аллеля дикого типа, были проанализированы отдельно от случаев с мутацией KRAS с одинаковыми пиками (рис. 3b).

Среди пациентов с пиком мутантного аллеля KRAS выше, чем пик аллеля дикого типа, совокупная доля выживших через 17 месяцев составила 35%, а для пациентов с пиком мутантного аллеля KRAS ниже, чем пик аллеля дикого типа, он составил 84, 1%.

( Р = 0, 012).

Случаи с одинаковой высотой пиков аллелей мутантного и дикого типа были сгруппированы вместе со случаями, в которых пик мутантного аллеля превышал пик аллеля дикого типа по следующим причинам: (1) Два из семи случаев с одинаковыми пиками аллелей мутантного и дикого типа, но ни в одном из случаев пик пика мутантного аллеля KRAS ниже, чем пика аллеля дикого типа, не показал амплификации KRAS ; (2) клинический исход пациентов с одинаковыми пиками аллелей мутантного и дикого типа был сходен с таковым у пациентов с мутантным аллелем KRAS выше, чем пик аллеля дикого типа (рис. 3b); и (3) объединение случаев «мутантного аллеля выше пика аллеля дикого типа» с группой «мутантного аллеля, равного пику аллеля дикого типа» позволило провести статистический анализ подгруппы возможной взаимосвязи между клинической стадией и KRAS MASI.

Пациенты с аденокарциномами, характеризующимися KRAS MASI, показали худшую общую выживаемость.

Смертность среди пациентов с KRAS MASI составила 12/34 (35, 3%) против 29/158 (18, 4%) среди пациентов с пиком мутантного аллеля KRAS ниже, чем пик аллеля дикого типа ( P = 0, 07).

Совокупная доля выживших в возрасте 18 месяцев составила 84, 1% в случаях, не связанных с MASI KRAS, и 72, 4% в случаях, связанных с MASI KRAS ( P = 0, 003) (рисунок 3c).

Чтобы определить, является ли неблагоприятное прогностическое значение KRAS MASI независимым от клинической стадии, был проведен анализ подгруппы.

Неблагоприятный прогностический эффект KRAS MASI сохранялся среди пациентов с I стадией заболевания (Рисунок 3d).

С другой стороны, прогностическая ценность клинической стадии поддерживалась только среди пациентов с пиком мутантного аллеля KRAS ниже, чем пик аллеля дикого типа.

обсуждение

Значение KRAS MASI связано с тем фактом, что аллельный дисбаланс сохраняется после транскрипции, влияет на дозировку мутантного аллеля KRAS и уровень его киназной активности.

7, 10 Недавно было показано, что реактивация р53 на мышиной модели немелкоклеточного рака легкого KRAS G12D приводит к регрессии опухоли только в опухолях с повышенным сигналом KRAS за счет амплификации мутантного аллеля и потери дикого типа. аллель. 17, 18

В этой большой серии KRAS- мутированных аденокарцином легких мы подтверждаем и расширяем данные о том, что KRAS MASI коррелирует с худшим клиническим исходом.

В этой клинически гомогенной когорте из-за KRAS- аденокарциномы легкого клиническая стадия была единственным другим прогностическим фактором, который сохранил свое значение.

Мы считаем, что неблагоприятное прогностическое значение KRAS MASI не зависит от клинической стадии по нескольким причинам. Во-первых, случаи, характеризующиеся KRAS MASI, не были связаны с более поздней клинической стадией.

Во-вторых, при анализе в подгруппах наличие KRAS MASI сохраняло свою неблагоприятную прогностическую ценность даже у пациентов I стадии. Интересно, что клиническая стадия предсказывала исход только среди пациентов с пиком мутантного аллеля KRAS ниже, чем пик аллеля дикого типа.

Количественный характер прямого секвенирования и его достоверность при оценке аллельного дисбаланса ранее были продемонстрированы как на клеточных линиях, так и в клинических образцах опухолей.

7, 10, 19 Помимо секвенирования электрофореграммы и FISH, в предыдущих исследованиях аллельного дисбаланса KRAS при аденокарциномах легких использовались такие методы, как КПЦР и SNP (таблица 2). Количество клинических образцов было ниже, а этническая принадлежность изучаемых пациентов отличалась от настоящего исследования.

Тем не менее, наши результаты согласуются с ранее сообщенным неблагоприятным прогностическим воздействием комбинированной мутации KRAS и увеличением числа копий гена KRAS . 10, 12

Таблица в натуральную величину

В этом исследовании мы использовали KRAS FISH для анализа двух известных механизмов KRAS MASI – амплификации и гиперплоидии 12-й хромосомы.

Похоже, что эти два события редки и недостаточны для объяснения неблагоприятного прогностического воздействия KRAS MASI.

Роль двух дополнительных механизмов MASI, хромосомы 12, непарентальной дисомии и гомозиготной мутации KRAS , должна быть рассмотрена в будущих исследованиях.

Сообщаемая частота амплификации KRAS при немелкоклеточном раке легкого колеблется от 2, 5% до 12-7% 16, и ее вариация среди различных гистологических подтипов немелкоклеточного рака легкого неясна.

Данное исследование не предназначено для установления частоты усиления KRAS в общей группе немелкоклеточных карцином легких – наше исследование было гистологически ограничено только аденокарциномами легких.

Из KRAS- мутированных аденокарцином, KRAS FISH была выполнена во всех случаях с KRAS MASI с доступным материалом и на дополнительных 36 случайно выбранных KRAS- мутированных аденокарциномах с мутантным пиком аллеля ниже, чем пик аллеля дикого типа.

Этот KRAS MASI-ориентированный подход привел к 15% (8/53) частоте амплификации KRAS в KRAS- мутированных аденокарциномах и к 8, 8% (8/90) частоте амплификации KRAS в комбинированной KRAS / EGFR дикого типа, EGFR- или KRAS- мутированные аденокарциномы.

Таким образом, KRAS MASI, идентифицированный на электрофореграммах секвенирования, наблюдался у 11% (пик мутантного аллеля выше, чем пик аллеля дикого типа) у 18% (равные пики аллеля мутантного и дикого типа) из 207 пациентов с аденокарциномой легкого мутированного KRAS .

Сорок семь процентов аденокарцином легкого с KRAS MASI путем секвенирования электрофореграммы показали усиление KRAS с помощью FISH. KRAS MASI, кажется, идентифицирует подгруппу пациентов с худшей общей выживаемостью. На основании анализа подгрупп неблагоприятное прогностическое значение KRAS MASI не зависит от клинической стадии.

Результаты, представленные в этом исследовании, требуют дальнейшей проверки в более крупных когортах, включая пациентов из разных этнических групп и с более обширной историей лечения.

Источник: https://rus.bioconus.com/kras-mutant-allele-specific-imbalance-lung-adenocarcinoma-439826

Медицина и здоровье
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: