Недостаточность аденозиндезаминазы

Недостаточность аденозин-дезаминазы

Недостаточность аденозиндезаминазы

Ферментаденозин-дезаминаза (АДА) у млекопитающихвстречается во всех тканях, но наибольшаяего концентрация выявляется в тимусе(в 10—15 раз больше, чем в других тканях).Поэтому дефицит или дефект этого энзимасопровождается прежде всего нарушениямив функционировании тимуса.

Комбинированные иммунодефициты с умеренновыраженным дефектом иммунитета

Ккомбинированным иммунодефицитам сумеренновыраженным дефектом иммунитета(при этих заболеваниях больные живутнесколько десятилетий) относятсяследующие синдромы:

  • Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар
  • Наследственная недостаточность цинка
  • Синдром Мак-Кьюсика (метафизарная хондродисплазия, «гипоплазия хрящей и волос»).
  • Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар.

Атаксия-телеангиэктазияЛуи-Бар— наследственное заболевание, прикотором, как правило, тяжёлогоиммунодефицита не возникает, поэтомубольные в среднем живут до 30—40 лет.Наиболее постоянный признак — низкийуровень или отсутствие IgA — встречаетсяпримерно у 70% больных. Заболеваниеописано в 1941 г.

Помимоиммунодефицита развиваются следующиесиндромы:

Церебеллярнаягипоплазия (недоразвитиеткани мозжечка) проявляется нарушениемкоординации движений (атаксией); нарушениепоходки развивается, как правило, с4-летнего возраста и постепеннопрогрессирует.

Недостаточностьферментов репарации ДНКв клетках различных органов, вследствиечего повышается частота соматическихмутаций (нестабильность генома) и нередковозникают злокачественные опухоли.

Телеангиэктазии—множественные очаги расширенных мелкихсосудов конъюнктивы и кожи (обнаруживаютсяк концу первого года жизни).

Недоразвитиеполовых органов вследствие гипогонадизма(дефицитаполовых гормонов).

Раннеепоседение волос.

Наследственный цинк-зависимый иммунодефицит

Принаследственном цинк-зависимомиммунодефиците не происходит всасыванияв тонкой кишке ионов цинка из-за дефектаспецифического транспортного белка.Помимо комбинированного иммунодефицитаразвивается энтеропатический акродерматитс тяжёлым поражением кожи, алопецией,желудочно-кишечными расстройствами иневрологическими нарушениями, гипоплазиейтимуса и плазматизацией ткани лимфоузлов.

Введение цинка сульфата парентеральноили перорально в больших дозахвосстанавливает структуру вилочковойжелезы, ликвидирует вышеперечисленныепризнаки и предупреждает фатальныйисход болезни. Цинк является кофактороммногих ферментов, в том числе и такогораспространённого в тканях организмакак щёлочная фосфатаза. При дефицитецинка из органов иммунной системыстрадает прежде всего тимус.

Метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюсика

Дляметафизарной хондродисплазии Мак-Кьюсика(«гипоплазии хрящей и волос») характерныкороткие конечности вследствие нарушенияроста и созревания хрящевой ткани,тонкие скудные, лишённые пигмента волосыи умеренно выраженный (редко тяжёлый)комбинированный иммунодефицит. Особотяжело протекает у этих больных ветрянаяоспа, хотя к другим вирусным инфекциямони относительно устойчивы. У частибольных развивается гипопластическаяанемия.

Минорныекомбинированные иммунодефициты.

Основнымзаболеванием в этой группе являетсяобщая вариабельная иммунная недостаточность.

Общаявариабельная иммунная недостаточность(ОВИН) —иммунодефицит, при котором сниженапродукция плазматическими клеткамииммуноглобулинов различных классов, атакже активность Т-звена иммунитета.

Заболевание имеет наследственныйхарактер, но проявляется через некотороевремя после рождения, иногда навтором-третьем десятилетии жизни.

Клинически ОВИН сопровождаетсяхроническими и частыми острымивоспалительными процессами в ЛОР-органахи дыхательных путях.

Первичнаянедостаточность фагоцитов.

Генетическиедефекты, обусловливающие нарушениефункции макрофагов (гистиоцитов) имикрофагов (нейтрофильных гранулоцитов),лежат в основе следующих заболеванийи синдромов:

I.Наследственные нейтропении

  • Агранулоцитоз Ко́стмана
  • Циклическая нейтропения
  • Наследственная ацикличная (постоянная) нейтропения.

II.Наследственные дефекты хемотаксиса,фагоцитоза и бактерицидной активностиклеток-скэвенджеров

  • Хроническая гранулематозная болезнь детей
  • Синдром «ленивых лейкоцитов» Ми́ллера
  • Синдром Шва́хмана
  • Синдром Че́дьяка—Хига́си.

Онипроявляются рецидивирующими инфекциями,вызванными гноеродной микрофлорой(прежде всего, стафилококками и кишечнымибактериями). Наиболее часто при этомпоражаются кожа, лёгкие и слизистыеоболочки полости рта и кишечника.

Наследственныенейтропении.

Срединаследственных нейтропений различаютфатальныйагранулоцитоз Костмана, циклическую ипостоянную нейтропении. Поднейтропенией понимают уменьшениесодержания нейтрофильных гранулоцитовв периферической крови менее 1500 клетокв мкл.

Однако эта цифра, приемлемая дляпопуляции в целом, тем не менее являетсяусловной, поскольку некоторые людиотличаются низким уровнем нейтрофиловбез каких-либо патологических измененийв организме (это говорит о том, что обычнонейтрофильных гранулоцитов вырабатываетсябольше, чем требуется для эффективнойантибактериальной защиты).

Источник: https://studfile.net/preview/4311168/page:5/

Дефицит аденозин дезаминазы (ада дефицит) (adenosine deaminase deficiency, ada deficiency)

Недостаточность аденозиндезаминазы

Дефицит ADA обусловлена отсутствием фермента аденозиндезаминазы . Этот недостаток приводит к накоплению деоксиаденозина , что, в свою очередь, приводит к:

  • накопление дАТФ во всех клетках, который ингибирует рибонуклеотид — редуктазы и предотвращает синтез ДНК , так что клетки не способны разделить. Так как развивающиеся Т — клетка и В — клетки являются одними из наиболее митотический активных клеток, они сильно подвержены это условие.
  • увеличение S-аденозилгомоцистеин поскольку фермент аденозиндезаминазы играет важную роль в пурин спасательного пути ; оба вещества являются токсичными для незрелых лимфоцитов , которые , таким образом , не в состоянии зрелости.

Поскольку T — клетки подвергаются пролиферациям и развития в тимусе , пострадавшие лица , как правило , имеют небольшой, недоразвитый тимус . В результате иммунная система сильно скомпрометированы или полностью отсутствует.

изоформы

Есть 2 изоформы АДА: ADA1 и ADA2.

  • ADA1 содержится в большинстве клеток организма, в частности лимфоцитов и макрофагов , где он присутствует не только в цитозоле и ядре , но и как экто- форме на клеточной мембране , прикрепленной к дипептидилпептидазы-4 (он же, CD26). ADA1 участвует в основном в внутриклеточной активности, и существует как в виде небольшом (мономера) и крупная форма (димер). Взаимопревращение малых и больших форм регулируется с помощью коэффициента преобразования «» в легком.
  • ADA2 впервые был обнаружен в человеческой селезенки. Впоследствии было обнаружено в других тканях, включая макрофаги, где она сосуществует с ADA1. Две изоформов регулируют соотношение количества аденозина к дезоксиаденозиному потенцированию убийства паразитов. ADA2 находится преимущественно в человеческой плазме и в сыворотке, и существует только в виде гомодимера.

лечение

Процедуры включают в себя:

  • пересадка костного мозга
  • ААР фермента в ПЭГ автомобиля

Генная терапия

С сентября 1990 года, первая генная терапия для борьбы с этим заболеванием была выполнена доктором Уильям французской Андерсон на четыре-летнюю девочку, Ашанти DeSilva , у Национальных Институтов Здоровья , Bethesda, штат Мэриленд, США В апреле 2016 года Комитета по Лекарственные препараты для применения у человека в Европейском агентстве по лекарственному средствам одобрили и рекомендовали для утверждения стволовых клеток для генной терапии называется Strimvelis , для детей с ADA-SCID , для которых нет донора костного мозга не доступно.

генетика

Аденозин дефицит дезаминазного имеет аутосомно — рецессивный образец наследования .

Фермента аденозиндезаминазы кодируется геном на хромосоме 20 . Дефицит ADA наследуется по аутосомно — рецессивному типу.

Это означает , что дефектный ген , ответственный за расстройство расположен на аутосомно (хромосома 20 является аутосомно), и две копии дефектного гена (один унаследованный от каждого родителя) требуются для того , чтобы быть рожден с расстройством.

Родители человека с аутосомно — рецессивным заболеванием и нести одну копию дефектного гена, но , как правило , не испытывают каких — либо признаков или симптомов заболевания.

Возраст начала и тяжесть связано с некоторыми 29 известных генотипов , связанных с расстройством.

Аденозиндезаминаза (ADA)

Рекомендуемое название: аденозиндезаминаза ( ADA ). Систематическое название: аденозин-аминогидролаза

(adenosine aminohydrolase). Другие названия не встречаются.

Катализирует реакцию: ADENSIN+H2O=INOSN+NH3

Аденозиндезаминаза  (ADA) — ключевой фермент пуринового обмена. Снижение активности аденозиндезаминазы является критическим для процессов биосинтеза нуклеиновых кислот и клеточной пролиферации.

Нарушение функционирования аденозиндезаминазы  в лимфоцитах сопряжено с иммунодефицитом — заболеванием наследственная недостаточность аденозиндезаминазы (Moyer et al., 1985 ). Дефицит аденозиндезаминазы обусловливает тяжелую форму иммунодефицита (Kredich N.M.

,1983 ; Kellems R.E.,1985  ). Снижение ферментативной активности ADА наблюдается также в некоторых случаях рака у человека (Specchia, 1985 , Sufrin et al., 1977 , Ogawa et al., 1978 , Russo et al., 1984 , Russo et al., 1986 ).

В клетках лейкоза наблюдается повышенная активность ADА, вызванная увеличением синтеза структурно-нормального фермента 

Gonstin et al., 1978 ).

Кодирует аденозиндезаминазу Ген ADA, расположенный на хромосоме

20.

Фермент экспрессируется во всех типах клеток, но уровень экспрессии в различных тканях сильно варьирует (более, чем в 1000 раз). ADА из различных клеток человека и животных представлен по крайней мере 4 изоферментами — аллели ADA 1 и ADA 2 и редкие аллели ADA 3 и ADA 4 ).  3 изофермента  различаются по молекулярному весу и изоэлектрическим точкам  и находятся в гиалоплазме, а четвертый

связан со структурными компонентами клетки.

Молекулярная масса низкомолекулярной изоформы ADA 1 у человека — 35-38 кДа, а у позвоночных животных и птиц — 30-40 кДа

.

У изоформы ADA 2 (промежуточной)
молекулярная масса около 110-114 кДа . 

При остром лейкозе ADA 2 обнаружена исключительно в незрелых нелимфобластных клетках, а ADA

1 (40 кДа) в лимфоидных и нелимфоидных клетках .

Высокомолекулярная изоформа ADA с массой 298 кДа преобладает в тканях с низкой активностью ADA. Этой формы много в почках (86%), легких (74%) , найдена она также в фибробластах

кожи.

В почках и клетках желудочно-кишечного тракта обнаружена
также изоформа с молекулярной массой 440 кДа .

При исследованиях реакций, катализируемой ADA, с производными аденозина показано, что для скорости реакции важны таутомерные характеристики и

предпочтительна анти-конформация .

Кинетические характеристики 3-х изоформ ADA очень близки. Значения Km с аденозином составляют 95 мкМ для ADA 1, 92 мкМ для ADA 2 , 90 мкМ для изоформы 298 кДа . ADA 1 из лейкемических гранулоцитов имеет значения Km

— 48 мкМ с аденозином и 34 мкМ с дезоксиаденозином, ИЭТ = 4,4.

Значения Km для АDA 1 из эритроцитов человека

с аденозином равно 31 мкМ и с 5-C-метиладенозином (тало) — 28 мкМ .

Значение Кm для ADA из эритроцитов человека с аденозином равно 25 мкМ, с 2′-дезоксиаденозином — 7 мкМ, с формицином A и хлорпуриннуклеотидом —

1000 мкМ .

Значение Кm для фермента из тканей мозга, сердца и печени голубя, мыши и крысы с аденозином

находится  в пределах 14-46 мкМ.

Для ADA позвоночных животных отношение активности с дезоксиаденозином к активности с аденозином

составляет 0,5-1,1 .

Удельная активность изоформы ADA
1 выше, чем ADA 2 .

Изоформа ADA (110 кДа) эритроцитов, в отличие от других форм,
нечувствительна к ингибитору эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)-аденозину .

Значения Ki для ADA из эритроцитов человека с субстратом аденозином составляют для коформицина 0,01 мкМ, инозина 116 мкМ, гуанозина 140 мкМ, 6-метилтиоинозина и N6-метиладенозина 270-275 мкМ, арабинозил-6-тиопурина 360 мкМ . Эритро-9-(2-гидроксинон-3-ил)-аденин ингибирует ADA из лейкемических гранулоцитов конкурентно с Кi 15 нМ, дезоксикоформицин ингибирует ADA с Кi 60-90 pM с субстратами аденозином и дезоксиаденозином

.

AMP, dAMP, ADP, dADP, ATP, dATP, цитозин, cAMP, cCMP, dCDP,CTP,dCTP не ингибируют ADA, тогда как аденин и 6-метилмеркаптопурин

ингибируют ADA .

Окисленный глутатион и иодацетат не влияют на активность ADA из эритроцитов, но PCMB

понижает активность ADA .

Для активности ADA кофактор не требуется.

Активность ADA 1 ингибируют катионы:

Ni,Co(2+), Cu(2+), Ca(2+,Zn(2+),  Mn(2+) .

В эритроцитах присутствует одна форма ADA, а в лимфоцитах —

две .

Конъюгация с
полиэтиленгликолем повышает стабильность аденозиндезаминазы.

Экспрессия ADA человека получена в клетках костного мозга мыши , в клетках матки крысы .

Исследование полиморфизма ADA у детей беременных женщин с различными формами диабета показало,что у этих детей возрастает частота фенотипа

2 и 1 .

Ингибиторы аденозиндезаминазы интенсивно изучаются.

См.  hADAT1 аденозиндезаминаза человека:

мРНК редактирование

Источник: https://blotos.ru/ada-deficit-ada-deficit-ada-deficiency-eto-bolezn-peredausaasa-po-nasledstvu-vyrazaetsa-nedostatkom-v-organizme-adenozin-dezaminazy-ada-belka-prinimausego-ucastie-v-pererabotki-purinov

Ткид болезнь: тяжелый комбинированный иммунодеффицит

Недостаточность аденозиндезаминазы

Люди, имеющие здоровый иммунитет, болеют реже, чем те, у кого он ослаблен.

При незначительных отклонениях в развитии иммунной системы, патологию можно исправить, используя медикаментозные, народные средства, правильное питание и образ жизни.

Если же у ребёнка диагностируется тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), то жизнь его в опасности. Такие дети погибают на первом году, если не начать своевременного лечения.

Спасти малыша помогает операция ТГСК, означающая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Пересадку костного мозга необходимо делать незамедлительно, после того, как болезнь обнаружена.

Если процесс ТКИН, сочетающий нарушения в выработке В и Т- лимфоцитов, будет продолжаться, то больного убьёт любая инфекция, поскольку у него нет противодействия проникновению вирусов, бактерий, глистов, грибков.

Тяжёлые комбинированные иммунодефициты

Для обозначения данной опасной патологии применяется общее наименование ТКИН, расшифровка аббревиатуры — тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность.

Когда говорят о разновидностях дефекта, часто употребляют термин ТКИД, имея в виду особенности иммунодефицита.

Подозрение на заболевание иммунной системы вызывают рецидивирующие инфекции, крайняя уязвимость больных, которые подхватывают заразу мгновенно при контакте с болезнетворным антигеном.

Диагностируется недуг в медицинском учреждении на основании анализов, сбора данных семейного анамнеза, осмотра кожных покровов, полости рта.

Проблемой тяжёлых комбинированных иммунодефицитов занимается врач иммунолог. Его задача выявить поломку иммунной системы, вариации нарушений в хромосомах, мутаций в гене.

Это необходимо для разработки правильной схемы лечения комбинированного иммунодефицита.

Распространённость комбинированного иммунодефицита

Заболевание среди населения планеты считается редким. Но есть тенденция увеличения числа больных детей у малочисленных народов. Снижение их популяций некоторые учёные увязывают с ослаблением иммунитета. По статистике в племени Апачи, народности Навахо с комбинированным иммунодефицитом рождается один ребёнок на 2500 тысяч младенцев.

В других странах распространённость заболевания 1 случай на 100 тыс. рождений. Но медики обращают внимание на скрытые факты, не попавшие в статистику. Изучение положения в Австралии показало, что порог наследования болезни варьируется до одного больного на 65 000 новорожденных.

Типы комбинированного иммунодефицита

Сбои иммунной системы зависят от пролиферации лимфоцитов, то есть патология происходит, если нарушается процесс их деления, передвижения. Данные клетки иммунной системы имеют разновидности В-лимфоциты и Т-лимфоциты, образуемые стволовыми клетками красного костного мозга. В-лимфоциты отвечают за выработку антител и гуморальный иммунитет, они формируют иммунологическую память.

Т-лимфоциты превращаются в Т-киллеры — хелперы, супрессоры, в сочетании с фагоцитами контролируют клеточный иммунитет. Они являются элементами иммунного ответа, их предназначение уничтожение провокатора инфекции. Если данные рецепторные связи нарушены, то противостояние организма возбудителям сводится к нулю. Восстановить их означает спасти человека.

Но для этого необходимо знать тип комбинированного иммунодефицита. К разновидностям ТКИН относятся:

  • Х-сцепленный тяжёлый комбинированный иммунодефицит, отличительной характеристикой которого является ничтожное число Т-лимфоцитов, сбой функциональности сегментов В-лимфоцитов.
  • Недостаточность фермента аденозиндезаминазы — комбинированный иммунодефицит, характеризующийся насыщенностью организма веществами разрушающими созревшие иммуннокомпетентные клетки В и Т лимфотипа.
  • Синдром Оменна относится к ИД комбинированного типа, при котором происходит разрушение собственных иммунных клеток из-за снижения уровня В клеток и аномальности функций Т-лимфоцитов.
  • Синдром голых лимфоцитов — тяжёлый комбинированный иммунодефицит, причина которого отсутствие экспрессированных клетками организма молекул HLA-I . То есть не существует связи, называемой Т-зависимым иммунным ответом.
  • При иных тяжёлых комбинированных иммунодефицитах наблюдается недостаточность других лейкоцитов, незрелость, дисплазия тимуса.

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит — генетическое заболевание, мутация в генах передаётся по наследству. Если у матери уже были дети с данной патологией, то при рождении каждого малыша необходимо обследование.

Симптоматика ТКИД — это частые рецидивы инфекций вирусных, бактериальных, грибковых.

При таких признаках, а также тяжёлом течении воспалительных процессов нужно обращаться к врачу и настаивать на анализах, выявляющих комбинированный иммунодефицит.

Диагностика ТКИД

Больного комбинированным иммунодефицитом осматривает врач иммунолог либо инфекционист. На приёме доктор констатирует:

  • у пациента недоразвита лимфоидная ткань,
  • кожный покров имеет дефекты — воспалительные проявления, сыпь,
  • во рту наблюдаются язвы.

Дальнейший осмотр выявляет лёгочные изменения, прививка БЦЖ (против туберкулёза) даёт осложнения. Такие признаки — это причина назначить специальное обследование для подтверждения диагноза тяжёлого комбинированного иммунодефицита.

  1. Есть необходимость в общем анализе крови, поскольку при тяжелом комбинированном иммунодефиците у пациентов обнаруживается лейкопения — дефицит лейкоцитов.
  2. По анализу крови из вены выявляется иммунологический статус, характеризующийся уровнем Т-В- NK-лимфоцитов — иммунокомпетентных клеток.
  3. Генотипирование — обнаружение генетических поломок.
  4. Пренатальная диагностика — исследование ворсинок хориона для отрицания либо подтверждения повторного диагноза ТКИД, если женщина уже рожала детей с подобной патологией.
  5. Консультация терапевта.

Новорожденные малыши, имеющие этот диагноз, в первые недели выглядят как здоровые. Это объясняется наличием у них антител матери, но при неблагоприятном генетическом коде, тщательное обследование обязательно.

Лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита

При своевременно начатой терапии для больного ребёнка есть надежда сохранить жизнь. Но лечение нельзя откладывать даже на несколько дней. У пациента нет защиты, он может умереть даже от простуды, получив серьёзные осложнения. Алгоритм медицинской помощи следующий:

  • Интенсивная терапия антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми препаратами в зависимости от того, какая инфекция развивается у больного.
  • Инъекционная схема, повышающая противодействие организма болезням с помощью лекарств, содержащих иммуноглобулины.
  • Компонентное переливание крови от доноров либо собственной.
  • Пересадка костного мозга считается наиболее эффективным способом лечения тяжёлого комбинированного ИД. Стволовые клетки берутся из тканей родственников, либо подходящих доноров.
  • Трансплантация стволовых клеток из пуповинной либо плацентарной крови.
  • Ликвидация генных мутаций проводится на экспериментальном уровне. Генная терапия Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита показала положительные результаты. Но массово это способ пока не применяется.

Прогноз для больных тяжёлыми комбинированными иммунодефицитами положительный только в том случае, если найден HLA совместимый донор и операция по пересадке костного мозга проведена вовремя.

Профилактической мерой при подготовке к операции является содержание пациента в закрытом боксе, обстановка должна быть стерильной, контакты исключены. Вакцинацию больным ТКИД детям делать запрещается. Рекомендуется приём антибиотиков для исключения пневмоцистной пневмонии, она развивается только при тяжелых комбинированных иммунодефицитах.

Заключение. ТКИД — это опасно с первого месяца рождения младенца. Помочь ему выжить — задача родителей и врачей. Вы должны вовремя обратиться за помощью, выполнять все рекомендации медиков, в семье всем нужно быть готовыми стать донорами костного мозга для малыша.

Загрузка…

Источник: https://fok-zdorovie.ru/immunitet/tyazhyolyj-kombinirovannyj-immunodeficzit-tkid-sindrom

Медицина и здоровье
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: